短期大劑量阿托伐他汀對PCI術(shù)后患者對比劑急性腎損傷的保護(hù)作用

孫加斌 葉紅華 江隆福 沈根

冠心病（coronary artery disease，CAD）是僅次于高血壓病的第二大心血管疾病，患病率與病死率均較高。隨著現(xiàn)代影像技術(shù)和介入治療的不斷發(fā)展，經(jīng)皮冠脈診療技術(shù)相關(guān)對比劑急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）已成為院內(nèi)獲得性AKI的重要原因[1]。CI-AKI是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI）的常見并發(fā)癥，不僅延長患者住院時(shí)間，且增加治療費(fèi)用。他汀類藥物不僅能夠降低血脂，而且具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞等生物學(xué)作用，對減少CI-AKI的發(fā)生具有一定作用[2-3]。本研究旨在探討短期大劑量阿托伐他汀對PCI術(shù)后患者腎功能的保護(hù)作用及可能機(jī)制，從而為防治CI-AKI尋找新的途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年7月至2016年10月于我院心血管內(nèi)科行擇期PCI術(shù)的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者 176 例，男 125 例，女 51 例，年齡36～90（68.7±6.73）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）行 PCI術(shù)前 1 個(gè)月腎功能不穩(wěn)定，波動范圍超過基線的20%；（2）碘對比劑、他汀類藥物過敏；（3）急慢性感染；（4）近期發(fā)生急性腎損傷，慢性腎臟病4期或5期，腹膜透析或血液透析治療；（5）惡性腫瘤、自身免疫疾病；（6）術(shù)前 1周內(nèi)接受過對比劑檢查的患者；（7）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%。心功能分級標(biāo)準(zhǔn)采用美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級法。所有患者均簽署知情同意書。本研究通過我院倫理委員會的審查，注冊于中國臨床試驗(yàn)中心（CHiCTR-IPD-17010596）。入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化他汀組（87例）和常規(guī)他汀組（89例），術(shù)前兩組對象臨床基本資料和藥物使用情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 方法 強(qiáng)化他汀組：PCI術(shù)前1d口服阿托伐他汀（商品名：立普妥，20mg/片，輝瑞大連制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20070061）80mg，術(shù)后 3d 內(nèi)口服 40 mg/d，之后20mg/d；常規(guī)他汀組：PCI術(shù)前1d及術(shù)后均口服阿托伐他汀20mg/d。所有患者PCI術(shù)均由熟練術(shù)者采用常規(guī)方法操作。術(shù)中應(yīng)用等滲非離子型對比劑碘克沙醇（商品名：威視派克，100ml/瓶，上海通用電氣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20140158），患者在術(shù)前及術(shù)后12h予0.9%氯化鈉溶液1ml/（kg·h）水化，其中心功能不全或LVEF＜45%的患者劑量調(diào)為0.5 ml/（kg·h)。患者術(shù)前、術(shù)后24、48h抽取靜脈血，采用酶學(xué)方法檢測血肌酐（Scr），并用修改后的飲食在腎臟疾病的研究公式（MDRD）計(jì)算其腎小球?yàn)V過率，即 eGFR（ml·min－1·1.73m－2）=186×Scr－1.154×年齡－0.203×（0.742 女性）。

表1 PCI術(shù)前兩組患者臨床基本資料和藥物使用情況比較

1.3 CI-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)（2012 KDIGO） 符合下列情形之一者即可定義為CI-AKI：在48h內(nèi)Scr上升≥126.5μmol/L（0.3 mg/d）；已知或假定腎功能損害發(fā)生在7d之內(nèi)，Scr上升至≥基礎(chǔ)值的1.5倍；尿量＜0.5ml/（kg·h），持續(xù)6h。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，對正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用Clarke-Pearson非參數(shù)檢驗(yàn)法。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素及多因素logistic回歸分析，矯正可能影響CI-AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步分析強(qiáng)化他汀治療與冠脈造影后CI-AKI的相關(guān)性，采用逐步回歸法篩選變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者介入診療資料比較 見表2。

表2 兩組患者的介入診療資料比較[例（%）]

由表2可見，兩組患者的介入診療資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 PCI術(shù)后兩組Scr及CI-AKI的發(fā)生情況比較 見圖 1、2。

圖1 術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)兩組血肌酐水平變化比較（a：術(shù)前；b：術(shù)后24h；c：術(shù)后 48h；d：ΔCr24～0h；e：ΔCr48～0h；f：ΔCr48～24h）

圖2 術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)兩組CI-AKI發(fā)生情況比較

由圖1、2可見，兩組PCI術(shù)后24、48h Scr水平均升高，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。強(qiáng)化他汀組ΔCr 24～0h（術(shù)后24h較術(shù)前Cr增加值）、ΔCr 48～0h、ΔCr 48～24h均比常規(guī)他汀組小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。強(qiáng)化他汀組術(shù)后24h CI-AKI發(fā)生率為4.6%，常規(guī)他汀組為 7.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.80，P＞0.05）；強(qiáng)化他汀組術(shù)后 48h CI-AKI發(fā)生率仍為4.6%，常規(guī)他汀術(shù)為13.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.20，P＜0.05）。

2.3 PCI術(shù)后兩組患者發(fā)生CI-AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素及多因素logistic回歸分析 見表3。

表3 PCI術(shù)后兩組患者發(fā)生CI-AKI相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素及多因素logistic回歸分析

由表3可見，單因素分析顯示，強(qiáng)化他汀治療與減少術(shù)后CI-AKI的發(fā)生密切相關(guān)（P=0.050）；多因素分析結(jié)果顯示，在矯正高齡、冠脈病變類型、高血壓病、糖尿病、慢性腎臟病、心功能不全以及大劑量使用對比劑等混雜因素后，強(qiáng)化他汀治療仍為術(shù)后CI-AKI的保護(hù)因素（P=0.010）。

3 討論

盡管PCI術(shù)后CI-AKI的發(fā)生率相對較低，但它和PCI術(shù)后近遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生密切相關(guān)。一旦發(fā)生，必將延長患者住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用，同時(shí)增加心血管及腎臟不良事件發(fā)生率、短期及長期病死率，嚴(yán)重影響患者生存和預(yù)后[1]。尤其是老年冠心病患者，隨著年齡的增長，其腎單位進(jìn)行性減少、eGFR逐漸減低，導(dǎo)致腎臟儲備及代償功能差，同時(shí)合并多種基礎(chǔ)疾病，如心功能不全、糖尿病、高血壓等，冠狀動脈易呈迂曲鈣化、多支及彌漫性等復(fù)雜病變，PCI中需用較大劑量對比劑，因此極易發(fā)生CI-AKI[2]。

對于預(yù)防PCI術(shù)后CI-AKI發(fā)生的措施，已經(jīng)有很多研究報(bào)道，在患者造影前使用一些預(yù)防措施如水化，發(fā)生率可從15%降至7%[4]。他汀類藥物是動脈粥樣硬化的治療基石，廣泛應(yīng)用于冠心病防治。近年來有研究表明，該類藥物可以降低冠心病介入治療的圍術(shù)期心肌損傷及遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生[5]，也有初步證據(jù)顯示，該類藥物可以降低對比劑相關(guān)的腎損傷[6-8]。Quintavalle等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用對比劑前對慢性腎臟病患者進(jìn)行單次負(fù)荷量的阿托伐他汀干預(yù)，可減少CI-AKI的發(fā)生率。一項(xiàng)最近薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在降低冠脈診療術(shù)患者CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)上，短程大劑量阿托伐他汀較低劑量更有效[10]。紀(jì)芳杰等[11]發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療，對高血壓合并慢性腎功能不全患者PCI術(shù)后CI-AKI的發(fā)生具有一定的預(yù)防作用。Rosenson等[12]研究表明，基于大量臨床注冊研究證實(shí)高強(qiáng)度他汀類藥物可降低遠(yuǎn)期心血管時(shí)間發(fā)生率，降低對比劑相關(guān)的腎損傷。同時(shí)歐洲透析和移植大會報(bào)道的PLANET研究顯示，阿托伐他汀顯著減少腎病患者的蛋白尿達(dá)20%，表明了他汀類藥物在腎臟保護(hù)方面存在異質(zhì)性。2018年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲心胸外科學(xué)指南聯(lián)合推薦：所有慢性腎臟病患者在導(dǎo)管室接觸對比劑前，需接受優(yōu)化治療包括強(qiáng)化他汀類藥物治療[13]。

本研究探討了強(qiáng)化他汀劑量對PCI后腎臟損傷的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，PCI術(shù)后24、48h兩組Scr水平均升高，強(qiáng)化他汀組 ΔCr 24～0h、ΔCr 48～0h、ΔCr 48～24h均比常規(guī)他汀組小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。強(qiáng)化他汀組術(shù)后24h CI-AKI發(fā)生率為4.6%，常規(guī)他汀組為7.9%，強(qiáng)化他汀組術(shù)后48hCI-AKI發(fā)生率仍為4.6%，常規(guī)他汀組為13.5%。PCI術(shù)后的Scr水平逐漸升高，但升高的程度不同，與常規(guī)他汀治療相比，強(qiáng)化劑量他汀治療能顯著延緩Scr水平的升高，同時(shí)CI-AKI發(fā)生率下降，這提示早期短期大劑量他汀治療有更強(qiáng)的腎臟保護(hù)作用。另外本研究通過單因素/多因素logistic回歸分析證實(shí)，在矯正高齡、冠脈病變類型、高血壓病、糖尿病、慢性腎臟病、心功能不全以及大劑量使用對比劑等混雜因素后，短期大劑量他汀治療仍為PCI術(shù)后CIAKI的保護(hù)因素。

目前CI-AKI的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多種機(jī)制參與其發(fā)生、發(fā)展。但他汀可通過改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)等作用并降低血管平滑肌表面的血管緊張素Ⅱ受體基因表達(dá)和密度[14]，恢復(fù)動脈壁彈性，改善血管舒張功能，并提高肌酐清除率，改善腎功能及減輕腎組織病理性損害。基于CI-AKI的發(fā)生可能涉及上述多種機(jī)制，臨床上常采用減少對比劑使用劑量，水化及強(qiáng)化他汀治療等措施[15-16]，因此，使用他汀類藥物預(yù)防CI-AKI也更加具有合理性。尤其在目前尚無有效措施治療CI-AKI的情況下，水化聯(lián)合短期大劑量阿托伐他汀治療不失為臨床上一種行之有效、安全的預(yù)防措施。本研究為單中心，樣本量小，有一定局限性，今后還需通過大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證短期大劑量阿托伐他汀對PCI術(shù)后患者對比劑急性腎損傷的保護(hù)作用。