氨甲環酸聯合腎上腺素減少TKA失血的臨床觀察

齊凡，徐培，楊進，劉震，齊巍

(霸州市第二醫院骨外科，河北 霸州 065700)

全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)可有效緩解疼痛、矯正畸形、提高重度膝關節病變患者的生活質量，但術中截骨、擴髓及止血帶使用時間延長往往會造成術后大量失血，而需異體輸血來改善患者的貧血狀況[1]。氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)是一種有效的抗纖溶藥物，與賴氨酸結構近似，可競爭性占據纖溶酶原上的賴氨酸位點，通過抑制纖維蛋白溶解而發揮止血作用。有研究[2]表明，無論靜脈輸注還是關節腔注射TXA均可減少TKA術后失血，但其單獨應用仍難以達到理想的期望值。腎上腺素作為一種血管活性藥，具有促進外周血管收縮以及血小板聚集等作用。近年來，有一些學者將低劑量的腎上腺素用于骨科手術來減少術后出血，取得了較好的療效[3]。理論上講，TXA與腎上腺素聯合應用具有一定的協同作用，能更有效地減少TKA術后出血。基于對氨甲環酸和腎上腺素的止血機制及其適應證的把握，本課題組自2013年1月至2018年7月在TKA術中應用TXA與腎上腺素的混合液(雞尾酒)治療術后出血，取得了較為滿意的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2018年7月霸州市第二醫院重度膝關節炎擬行TKA術患者136例。納入標準：a)符合人工TKA術指證：膝關節炎影像學改變；保守治療不能有效緩解和改善；伴關節畸形及功能障礙；b)初次單側TKA，年齡≥60歲；c)術前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平和凝血功能正常，無血液系統及血栓疾病；d)患者或家屬對治療及試驗方案知情同意并簽署知情同意書。排除標準：a)合并心、肝、腎等嚴重基礎疾病；b)凝血功能障礙、下肢靜脈彩超異常或有血栓形成傾向；c)正使用抗凝藥物或對抗凝藥物過敏；d)TXA及腎上腺素使用禁忌患者。采用數字列表法將136例患者隨機分為A組與B組，每組68例。本研究方案經醫院倫理委員會審核。

1.2 手術方法 所有手術均使用后穩定型NexGen骨水泥型假體，由同一組外科醫師完成。統一采用連續硬膜外麻醉和常規TKA手術方法操作，髕骨內側關節囊入路，股骨截骨前上止血帶，壓力為患者收縮壓+110 mm Hg。手術操作完成后放置引流管，縫合手術切口，繃帶包扎后松開止血帶。兩組關節囊關閉后、止血帶松開前向關節腔內注射不同止血藥物，A組注射TXA 3 g(溶于50 mL生理鹽水中)；B組注射TXA 3 g+腎上腺素0.25 mg(溶于50 mL生理鹽水中)。

1.3 術后處理 兩組患者術后12 h常規服用利伐沙班10 mg預防深靜脈血栓和肺栓塞形成，1次/d，至術后15 d。術后1～5 d復查血紅蛋白濃度，當血紅蛋白低于70 g/L或出現明顯貧血癥狀時及時輸注異體血。囑患者術后12 h開始下肢肌肉收縮、直腿抬高訓練；術后2～3 d在助行器輔助下行走活動。如出現下肢明顯腫脹或疼痛，則行血管超聲檢查明確有無靜脈血栓形成。

1.4 觀察指標 a)收集兩組患者性別、年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、術前血紅蛋白、術前紅細胞比容、術前D-二聚體、術前美國特種外科醫院(the hospital special surgery，HSS)膝關節評分、術前膝關節活動度、術前血容量、術前大腿周徑、術前小腿周徑等基線資料。b)記錄兩組患者的手術時間、止血帶應用時間、住院時間、直腿開始抬高時間、術后3 d大(小)腿周徑變化率、術后膝關節活動度(術后1周、術后1個月、術后3個月)及術后3個月HSS膝關節評分等。腿周徑變化率=(術后腿周徑-術前腿周徑)/術前腿周徑。c)比較兩組患者總失血量、術中失血量、隱性失血量、術后3 d血紅蛋白下降值、術后3d紅細胞比容下降值、異體輸血率、皮下瘀斑面積>1%發生率。圍術期總失血量=血容量×(術前紅細胞比容值-術后紅細胞比容值)[4]。血容量=K1×身高(m)×3+K2×體質量+K3[5]。K1=0.366 9(男)，0.356 1(女)；K2=0.032 2(男)，0.033 1(女)；K3=0.604 1(男)，0.183 3(女)。術中失血量=包扎紗布增加的質量+吸引器瓶中的液體量-術中使用的沖洗液量隱性失血量=圍術期總失血量-顯性失血量。顯性失血量=術中失血量+術后可見失血量。術后可見失血量為傷口引流的液體量。d)記錄兩組患者手術切口感染壞死、血栓形成、藥物相關不良反應等情況。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、身高、BMI、血紅蛋白、紅細胞比容、血容量、D-二聚體、HSS膝關節評分、膝關節活動度、大腿周徑、小腿周徑、手術時間、止血帶應用時間、住院時間等基線資料方面比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者圍手術期情況比較 兩組患者手術時間、止血帶應用時間、住院時間比較差異無統計學意義(P>0.05)；直腿開始抬高時間、術后3 d大(小)腿周徑變化率、術后膝關節活動度(術后1周、1個月、3個月)及術后3個月HSS膝關節評分比較差異有統計學差異(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組患者失血和輸血情況比較 B組總失血量、隱性失血量、術后3d血紅蛋白下降值、術后3 d紅細胞比容下降值、皮下瘀斑面積>1%發生率均低于A組(P<0.05)，兩組術中失血量、異體輸血率比較差異無統計學差異(P>0.05，見表3)。

2.4 不良事件 兩組患者術后均未發現切口感染壞死、深靜脈血栓形成和癥狀性的肺栓塞以及血壓驟升、心律失常等嚴重不良反應。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者圍手術期情況比較

表3 兩組患者失血和輸血情況比較

3 討 論

TKA大量失血不僅會影響患者功能恢復，延長住院時間和增加住院費用，同時往往需要異體輸血，使感染風險增加，因此如何有效控制TKA圍術期失血已引起骨外科醫師的廣泛關注。雖然近年來止血帶、止血凝膠、抗纖溶藥物、腎上腺素、術后關閉引流管、術后彈力包扎及關節冰敷等措施被應用于TKA圍手術期，并在一定程度上降低了異體輸血需求，但單獨采用都難以達到理想的止血效果[6-7]。

目前已有研究[8]發現，在關節腔內注射TXA與腎上腺素的混合液能更有效地減低初次全髖關節置換術中隱性失血以及術后異體輸血率。本研究將TXA和低劑量腎上腺素的混合液應用于TKA的止血治療，結果顯示，B組總失血量、隱性失血量、術后3 d血紅蛋白下降值、術后3 d紅細胞比容下降值均低于A組(P<0.05)，表明在TXA生理鹽水溶液中加入一定量的腎上腺素實施關節腔內注射比單純使用TXA的止血作用更為顯著，特別是減少隱性失血的效果更為明顯。但TXA與腎上腺素聯合應用使異體輸血率明顯降低方面，考慮與本文研究對象總失血量較少以及本文異體輸血的選擇閾值(限制性輸血策略)較低有關。本研究還顯示B組皮下瘀斑面積>1%發生率明顯低于A組，再次提示TXA聯合腎上腺素減少隱性失血的作用要比單用TXA強。

TKA術可造成血管損傷，引起纖溶系統暫時激活和局部血流量增加，在一定程度上可降低血栓形成的風險，使術后失血增加[9]。TXA既是纖維蛋白的溶解抑制劑，也是纖溶酶原的激活劑，可通過阻滯纖維蛋白與纖溶酶鏈間構造、穩定纖維蛋白結構矩陣來發揮止血作用。由于TXA具有低廉的價格和超高的止血效價，近年來越來越廣泛地應用于臨床。腎上腺素是一種有效的血管活性劑，主要是通過收縮外周血管作用降低血流峰值和局部血流來減少出血量。止血帶松開后血管血流增加，因此止血帶松開前關節腔內注射腎上腺素可引起外周血管收縮，導致血流峰值降低。另外腎上腺素還可作用于α2-受體促進血小板聚集而達到一定的止血效果[10]。從理論上講，腎上腺素促進外周血管收縮與TXA促進術后凝血具有一定的協同作用，因此兩種藥物聯合應用減少出血的療效要比單獨用藥更為顯著。此外，本研究還顯示兩組直腿開始抬高時間、術后3 d大(小)腿周徑變化率、術后膝關節活動度(術后1周、1個月、3個月)及術后3個月HSS膝關節評分有統計學差異(P<0.05)，說明TXA聯合腎上腺素可減輕患者術后肢體腫脹，從而利于術后功能康復鍛煉。有研究[11]在TKA術后不放置引流管的情況下，比較TXA單獨應用和TXA聯合腎上腺素應用于關節腔內注射的療效，結果顯示，與TXA單獨應用相比，TXA聯合腎上腺素應用組的總失血量、隱性失血量及術后患肢腫脹程度明顯下降，與本研究結果基本一致。

由于TXA抑制機體纖溶系統，是否會增加下肢靜脈血栓的發生風險是人們一直擔心的問題。有研究報道腎上腺素可能引起皮膚切緣壞死、血腫、靜脈血栓、血壓升高等不良反應[12]。但已有多項研究證實，關節腔內單純使用TXA或腎上腺素均可減少TKA后失血并降低異體輸血率[13]，但不會增加下肢靜脈血栓、切口感染、愈合延遲等不良反應的發生率[14-16]。本研究兩組患者術后均未發現切口感染壞死、深靜脈血栓形成和癥狀性的肺栓塞以及血壓驟升、心律失常等藥物相關不良反應，提示TXA與腎上腺素聯合使用的安全性。

綜上所述，在止血帶松開前關節腔內注射TXA與腎上腺素減少TKA術后失血的效果明顯優于TXA單用，且無嚴重的不良反應，但TXA與腎上腺素的最佳劑量還需大樣本的進一步研究。