淺析神經(jīng)元再生相關(guān)機(jī)制

阮奕霖

摘要：神經(jīng)元再生受到很多因素的影響，目前關(guān)于其再生的機(jī)制尚不清楚。本文將從神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細(xì)胞兩個方面簡單的闡釋神經(jīng)元再生的相關(guān)機(jī)制。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)元再生，神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)元干細(xì)胞，MicroRNA

前言

哺乳動物的神經(jīng)元主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)包含著數(shù)十億神經(jīng)元，主要位于大腦和脊髓內(nèi)。這些神經(jīng)元之間通過突觸相互聯(lián)系，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。生物體的主要功能基本上都需要神經(jīng)系統(tǒng)的支配，最常見的一種模式是神經(jīng)—肌肉接頭，即神經(jīng)元將信號傳導(dǎo)至肌肉細(xì)胞，肌肉細(xì)胞在接收到相應(yīng)的信號之后做出收縮或者舒張的反應(yīng)。不同肌肉之間的密切配合使得機(jī)體可以完成各種各樣復(fù)雜的動作。然而在生活中卻存在著很多的患者因?yàn)橐恍┮馔馊畿嚨溁蛘邞?zhàn)爭等導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，引起相應(yīng)受支配的肌肉功能障礙。其次還有一些常見的神經(jīng)元疾病，如阿爾茨海默和帕金森等，這些患者大腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞由于各種原因凋亡，導(dǎo)致臨床上不僅出現(xiàn)了運(yùn)動功能的障礙，還會出現(xiàn)一些情感和認(rèn)知方面的問題。既往的研究認(rèn)為神經(jīng)元是不可再生的，因此神經(jīng)元一旦損傷將不可逆轉(zhuǎn)，這導(dǎo)致人們幾乎沒有辦法來治療由神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的疾病。但是近些年來隨著基因重編程技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)在特殊情況下神經(jīng)元也是可以再生的。這為神經(jīng)元損傷患者的治療提供了福音，我們接下來將主要從神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細(xì)胞兩個方面簡單的闡釋一下神經(jīng)元再生的相關(guān)機(jī)制。

1：神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元再生的影響

神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)的作用最早是辛格等人通過實(shí)驗(yàn)提出的[1]，研究人員剝離青蛙的坐骨神經(jīng)然后移植到前肢后發(fā)現(xiàn)，青蛙前肢運(yùn)動功能改善，運(yùn)動功能的改善意味著控制前肢運(yùn)動的神經(jīng)得到很好的恢復(fù)。然而這種功能的改善并不是由于運(yùn)動神經(jīng)元傳導(dǎo)沖動的增加也不是由于當(dāng)時已知的神經(jīng)遞質(zhì)比如乙酰膽堿的釋放增加引起的。辛格等人在一系列的實(shí)驗(yàn)之后提出了神經(jīng)營養(yǎng)因子的假說，這一假說得到了后續(xù)研究人員的廣泛認(rèn)可。目前認(rèn)為神經(jīng)營養(yǎng)因子有很多種，常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子包括膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子和胰島素樣生長因子。這些營養(yǎng)因子可以通過多種途徑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且在脊髓損傷的修復(fù)過程中起著重要作用。它們不僅可以促進(jìn)受損神經(jīng)元的存活，還能夠在一定程度上幫助受損神經(jīng)元恢復(fù)正常的功能。這一點(diǎn)主要體現(xiàn)在其可以幫助受損神經(jīng)元恢復(fù)正常的軸突結(jié)構(gòu)上。不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)元再生的作用強(qiáng)度是不一致的，李強(qiáng)[2]等人對大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，對一側(cè)的坐骨神經(jīng)予以睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，而另一側(cè)則給與神經(jīng)生長因子，在4個月以后對比顯示，雖然兩組的神經(jīng)生長速度都快于沒有應(yīng)用任何神經(jīng)營養(yǎng)因子的對照組，但是應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子的實(shí)驗(yàn)組大鼠其左右兩側(cè)的坐骨神經(jīng)生長程度是不一致的。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，使用神經(jīng)生長因子的一側(cè)坐骨神經(jīng)其有髓纖維再生的較好，但是其無髓纖維的生長卻較差。而應(yīng)用了睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子的另一側(cè)坐骨神經(jīng)無論是有髓纖維還是無髓纖維其恢復(fù)的程度都優(yōu)于神經(jīng)生長因子的一側(cè)。這項巧妙的研究不僅證實(shí)了神經(jīng)營養(yǎng)因子對于受損神經(jīng)元軸突再生的作用，同時還說明了不同種類的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于不同類型的神經(jīng)元生長作用可能有所側(cè)重。單一的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)元的再生作用十分有限，因?yàn)樵跈C(jī)體作為一個復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，不同的營養(yǎng)因子之間從來不是相互獨(dú)立的，而是相互影響、相互作用的。因此也有研究測試了聯(lián)合多種不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)再生的促進(jìn)作用。Brock等人[3]將腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)素-3（NT-3）基因?qū)雽?shí)驗(yàn)動物頸椎受損傷部位后發(fā)現(xiàn)這些因子能夠明顯促進(jìn)注射部位局部神經(jīng)元軸突的生長同時遠(yuǎn)離注射部位的初級運(yùn)動皮層內(nèi)錐體神經(jīng)元的萎縮明顯減少，這一現(xiàn)象說明神經(jīng)營養(yǎng)因子還可以通過其他機(jī)制影響遠(yuǎn)處的神經(jīng)元。

2：神經(jīng)干細(xì)胞

干細(xì)胞是當(dāng)前生物細(xì)胞學(xué)研究非常熱門的話題之一，干細(xì)胞因其具有非常強(qiáng)大的多向分化能力在一些不可逆損傷的恢復(fù)過程中備受關(guān)注。之前的研究者普遍認(rèn)為，神經(jīng)系統(tǒng)在出生以后便不再具有干細(xì)胞，但是近些年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞的存在。劉仕勇等人[4]發(fā)現(xiàn)從大鼠紋狀體和皮層分離的細(xì)胞不僅可以連續(xù)克隆，還在這些細(xì)胞的表面檢測到Nestin抗原，Nestin抗原是一種常見的胚胎早期細(xì)胞抗原，其存在預(yù)示著該細(xì)胞為相對原始的細(xì)胞，也意味著該細(xì)胞具有較強(qiáng)的分化潛力。在進(jìn)一步的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞可以分化為多種神經(jīng)元細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等。該研究證實(shí)了在哺乳動物體內(nèi)存在相應(yīng)的具有多向分化潛力的神經(jīng)干細(xì)胞。而這些神經(jīng)干細(xì)胞的存在為神經(jīng)元的再生提供了重要的基礎(chǔ)。對小鼠的坐骨神經(jīng)痛模型研究顯示[5]，從小鼠的尾靜脈內(nèi)注射入神經(jīng)干細(xì)胞可以有效地促進(jìn)有髓神經(jīng)纖維的再生，增加軸突數(shù)目，而且在治療過程中還發(fā)現(xiàn)外源性注射的神經(jīng)干細(xì)胞可以減少損傷神經(jīng)局部區(qū)域的炎癥反應(yīng)，降低小鼠的疼痛感。然而在正常的機(jī)體中神經(jīng)干細(xì)胞分布于神經(jīng)系統(tǒng)的各個區(qū)域，因此神經(jīng)干細(xì)胞如何快速有效地到達(dá)神經(jīng)受損的區(qū)域發(fā)揮作用，對于改善患者神經(jīng)損傷的預(yù)后極為重要。研究顯示神經(jīng)干細(xì)胞的這一“歸巢”行為受到了機(jī)體多種因素的共同調(diào)節(jié)。MicroRNAs（MiRNAs）是一種基因編碼的小RNA，在體內(nèi)主要是調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的表達(dá)。研究顯示MiRNAs在中樞神經(jīng)干細(xì)胞向外周遷移的過程中發(fā)揮著重要作用，Nan zhou[6]等人的研究顯示神經(jīng)干細(xì)胞治療對坐骨神經(jīng)損傷小鼠神經(jīng)可以明顯促進(jìn)受損神經(jīng)的修復(fù)。在干細(xì)胞的治療過程中，miR-7的表達(dá)是明顯降低的。將MiR-7轉(zhuǎn)染到神經(jīng)干細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的遷移和增殖明顯受限。而對MiR-7的抑制則可以明顯促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的遷移和增殖。這一研究顯示在神經(jīng)干細(xì)胞的遷移過程中可能存在很多的類似MiR-7的物質(zhì)影響神經(jīng)細(xì)胞的遷移。研究顯示MicroRNA還可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成來調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。Li S [7]等的研究顯示Let-7可以直接作用于神經(jīng)生長因子的相關(guān)基因，抑制該因子的表達(dá)從而抑制神經(jīng)元的再生，而對Let-7的抑制則可以明顯的促進(jìn)神經(jīng)元的再生。鑒于MicroRNA對干細(xì)胞的調(diào)控作用，因此對神經(jīng)干細(xì)胞的研究過程中要著重注意MicroRNA的作用。

3：總結(jié)

神經(jīng)元的再生是一個世界難題，但隨著人們對生活質(zhì)量要求的提高，因?yàn)橐馔饣蛘咂渌蛩爻霈F(xiàn)神經(jīng)元損傷的患者對康復(fù)的渴望也越來越強(qiáng)。目前關(guān)于神經(jīng)元再生的主要研究方向集中在利用神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細(xì)胞兩個方面。神經(jīng)營養(yǎng)因子研究相對較多，對于神經(jīng)營養(yǎng)因子的應(yīng)用技術(shù)也相對較為成熟，但是目前這方面的研究還都集中在實(shí)驗(yàn)動物層面，并且存在著效率低下等問題。神經(jīng)干細(xì)胞對于神經(jīng)損傷的修復(fù)以及再生方面具有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，其較好的治療效果也吸引著越來越多的研究者。但神經(jīng)干細(xì)胞目前的研究依然較少，注射入實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)元修復(fù)的效率較為低下。目前神經(jīng)干細(xì)胞治療神經(jīng)損傷面臨的最大問題是神經(jīng)干細(xì)胞的來源問題，雖然很多的研究都證實(shí)了存在神經(jīng)元干細(xì)胞，但是這些干細(xì)胞如何在體外培養(yǎng)以及大規(guī)模的應(yīng)用等問題尚沒有解決。其次MicroRNA對于神經(jīng)元干細(xì)胞治療作用的影響目前也尚不清楚，這些小分子在很大程度上影響著干細(xì)胞治療的效率，也是未來研究的一個重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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