減重手術(shù)對肥胖型多囊卵巢綜合征療效的Meta分析

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(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽，110004)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝疾病。PCOS病因不明，目前認(rèn)為是遺傳、環(huán)境及社會心理等因素共同作用的結(jié)果[1]。PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要涉及下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂、高雄激素血癥及外周胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[2]。典型臨床表現(xiàn)包括：月經(jīng)異常、高雄激素臨床表現(xiàn)、多囊卵巢[3]。PCOS嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量及生育，遠(yuǎn)期可使代謝綜合征、心血管疾病及2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[4-5]。肥胖是PCOS重要的危險(xiǎn)因素。PCOS患者肥胖發(fā)生率約為50%，以腹型肥胖為主[6]。PCOS患者高雄激素血癥可導(dǎo)致腹型肥胖，而肥胖又反向加重PCOS患者的臨床癥狀及代謝紊亂[7-8]。IR是PCOS重要病理生理改變[9-10]，與肥胖相互獨(dú)立，肥胖型PCOS患者IR發(fā)生率為95%，非肥胖型患者為30%[10-11]。IR始動惡化病情，其先于高雄激素血癥、生殖障礙出現(xiàn)，IR程度越重，患者生殖功能障礙越重[9]。減重手術(shù)可有效治療病態(tài)肥胖癥，英國的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，減重手術(shù)后患者體重顯著下降，并且持續(xù)至少4年以上，術(shù)后患者初始體重下降速度達(dá)6.56 kg/月[12]。此外，術(shù)后患者IR、機(jī)體代謝紊亂狀態(tài)也獲得明顯改善[13-14]。因此減重手術(shù)可能成為肥胖型PCOS既往治療方式的補(bǔ)充。本研究采用Meta分析的方法，旨在評價(jià)減重手術(shù)對肥胖型PCOS的療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：減重手術(shù)治療肥胖型PCOS的自身前后對照試驗(yàn)。文種限中英文。(2)研究對象：被確診為肥胖型PCOS的患者，年齡、地區(qū)不限，例數(shù)>10例，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。(3)干預(yù)措施：減重手術(shù)，具體術(shù)式不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。(2)研究對象接受其他影響結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)措施。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、MEDLINE、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，查找減重手術(shù)治療肥胖型PCOS的研究。英文檢索詞包括：bariatric surgery、obesity、Polycystic Ovary Syndrome等。中文檢索詞包括：減重手術(shù)、肥胖、多囊卵巢綜合征等。檢索時(shí)限均截至2018年9月。

1.4 結(jié)局指標(biāo) (1)月經(jīng)異常發(fā)生率。(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)及高雄激素血癥：多毛發(fā)生率、總睪酮、游離睪酮。(3)體重指數(shù)(body mass index，BMI)、T2DM及高血壓患病率。

1.5 資料提取 由兩名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對，如有爭議通過討論或由第三方裁定解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)基本信息：作者、發(fā)表年份。(2)研究信息：PCOS例數(shù)、隨訪時(shí)間、年齡、基線BMI、手術(shù)方式。(3)結(jié)局指標(biāo)：手術(shù)前后月經(jīng)異常、多毛、T2DM及高血壓的患者例數(shù)，手術(shù)前后總睪酮、游離睪酮、BMI的均值及標(biāo)準(zhǔn)差。

1.6 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 納入研究參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0版[15]推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3軟件行Meta分析。采用均數(shù)(mean difference，MD)、相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)評估減重手術(shù)對肥胖型PCOS的療效。納入研究采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，I2≤50%，表明異質(zhì)性小，選用固定效應(yīng)模型；I2>50%，表明異質(zhì)性大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢文獻(xiàn)560篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要、全文逐層篩選后，最終納入9篇文獻(xiàn)[16-24]，其中英文文獻(xiàn)8篇，中文文獻(xiàn)1篇。

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入9項(xiàng)研究，包括234例研究對象。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

作者年份PCOS例數(shù)(n)隨訪時(shí)間(月)年齡(歲)基線BMI(kg/m2)手術(shù)方式結(jié)局指標(biāo)Eid等[16]2005年2427.5±16.034.0±9.750.0±7.5RYGB①②⑤⑥⑦Jamal等[17]2012年2046.7±35.332.0±5.852.8±9.08RYGB①②⑤⑥⑦Eid等[18]2014年141236.3±8.444.8±1.6RYGB①②③④⑤Kyriacou等[19]2014年482433.0±7.150.9±7.0RYGB①⑥⑦Turkmen等[20]2015年13629.92±7.1247.15±7.57RYGB①③⑤Escobar-Morreale等[21]2005年1712.0±5.029.8±5.350.7±7.1BPD、RYGB①③④⑥⑦Christ等[22]2018年4422.8±3.636.1±15.344.2±13.9NA①③④⑤王愷京等[23]2014年112427.3±4.934.9±5.5SG①②Bhandari等[24]2016年43627.77±4.5 42.52±5.66SG①⑤

注：均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；①月經(jīng)異常；②多毛；③總睪酮；④游離睪酮；⑤BMI；⑥T2DM；⑦高血壓；RYGB：Roux-en-Y胃旁路術(shù)；SG：袖狀胃切除術(shù)；BPD：膽胰分流術(shù)；NA：未知

2.3 Meta分析結(jié)果 見表2。

2.3.1 月經(jīng)異常 9篇文獻(xiàn)[16-24]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者月經(jīng)異常的影響，共納入234例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后，肥胖型PCOS患者月經(jīng)異常發(fā)生率下降77% (RR=0.23；95%CI:0.12～0.43；P<0.00001)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

表2 減重手術(shù)對肥胖型PCOS療效的Meta分析結(jié)果

結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)量(n)例數(shù)(n)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果P值異質(zhì)性檢驗(yàn) I2(%)P值月經(jīng)異常9234隨機(jī)RR=0.23 95% CI(0.12,0.43)<0.0000175<0.0001多毛469隨機(jī)RR=0.47 95% CI(0.28,0.79)0.004530.09總睪酮488固定MD=-25.84 95% CI(-30.07,-21.62)<0.0000100.92游離睪酮375隨機(jī)MD=-4.05 95% CI(-6.82,-1.29)0.00496<0.00001BMI6158隨機(jī)MD=-14.51 95% CI(-17.88,-11.14)<0.0000181<0.0001T2DM4109固定RR=0.09 95% CI(0.02,0.31)0.000200.9高血壓4109隨機(jī)RR=0.20 95% CI(0.04,0.89)0.03650.03

2.3.2 高雄激素的臨床表現(xiàn)及高雄激素血癥 (1)多毛：4篇文獻(xiàn)[16-18，23]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者多毛的影響，共納入69例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后，肥胖型PCOS患者多毛的患病率下降53%(RR=0.47；95%CI:0.28～0.79；P=0.004)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。(2)總睪酮：4篇文獻(xiàn)[18，20-22]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者總睪酮的影響，共納入88例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后，肥胖型PCOS患者總睪酮平均下降25.84 ng/dL (MD=-25.84；95%CI:-30.07～-21.62；P<0.00001)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。(3)游離睪酮：3篇文獻(xiàn)[18，21-22]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者游離睪酮的影響，共納入75例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者游離睪酮平均下降4.05 ng/dL (MD=-4.05，95%CI:-6.82～-1.29，P=0.004)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.3.3 BMI 6篇文獻(xiàn)[16-18，20，22，24]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者BMI的影響，共納入158例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者BMI平均下降14.51 kg/m2(MD= -14.51；95%CI:-17.88～-11.14；P<0.00001)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

2.3.4 PCOS相關(guān)代謝性疾病 (1)T2DM：4篇文獻(xiàn)[16-17，19，21]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者T2DM患病率的影響，共納入109例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者T2DM的患病率下降91%(RR=0.09；95%CI:0.02～0.31；P=0.0002)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。(2)高血壓：4篇文獻(xiàn)[16-17，19，21]研究了減重手術(shù)對肥胖型PCOS患者高血壓患病率的影響，共納入109例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，減重手術(shù)后，肥胖型PCOS患者高血壓的患病率下降80%(RR=0.20；95%CI:0.04～0.89；P=0.03)，與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚 因本研究納入試驗(yàn)較少，未進(jìn)行“漏斗圖”分析發(fā)表偏倚。

3 討 論

20世紀(jì)50年代，減重手術(shù)開始用于肥胖及其相關(guān)代謝性疾病的治療，如T2DM、高血壓、高脂血癥、睡眠呼吸暫停綜合征等，因此又被稱為代謝手術(shù)。研究證實(shí)[25-26]，術(shù)后患者體重顯著下降，IR與機(jī)體代謝紊亂狀態(tài)也得到改善。PCOS患者常合并多種代謝異常，如糖脂代謝障礙、高血壓等[4]，PCOS患者肥胖率達(dá)50%，IR發(fā)生率達(dá)30%～95%，外周IR是PCOS發(fā)病的核心[6,11]。臨床資料顯示，減重手術(shù)后，合并PCOS的肥胖癥患者月經(jīng)異常、高雄激素血癥、不孕等臨床癥狀得到改善，但目前手術(shù)療效及安全性仍缺乏大樣本、多中心的研究。

圖1 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者月經(jīng)異常發(fā)生率與術(shù)前比較的Meta分析

圖2 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者多毛發(fā)生率與術(shù)前比較的Meta分析

圖3 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者總睪酮水平與術(shù)前比較的Meta分析

圖4 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者游離睪酮水平與術(shù)前比較的Meta分析

圖5 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者BMI水平與術(shù)前比較的Meta分析

圖6 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者T2DM患病率與術(shù)前比較的Meta分析

圖7 減重手術(shù)后肥胖型PCOS患者高血壓患病率與術(shù)前比較的Meta分析

本文共納入9項(xiàng)關(guān)于減重手術(shù)治療肥胖型PCOS的研究，Meta分析結(jié)果顯示減重手術(shù)能降低肥胖型PCOS患者月經(jīng)異常的發(fā)生率，改善高雄激素臨床表現(xiàn)、高雄激素血癥，降低患者BMI及其合并T2DM、高血壓的患病率。然而，術(shù)后會觀察到消化道出血、吻合口潰瘍、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥。

本研究原擬納入不孕、黃體生成素(luteotropic hormone，LH) 、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin ，SHBG)及卵巢體積等作為結(jié)局指標(biāo)，更系統(tǒng)的評價(jià)減重手術(shù)對肥胖型PCOS的治療作用。但涉及上述指標(biāo)的研究較少，因此未進(jìn)行森林圖分析。王愷京等[23]報(bào)道，腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)后，6例術(shù)前不排卵的患者(LH/FSH>2)術(shù)后均恢復(fù)排卵(LH/FSH<2)。Eid等[16]對24例PCOS患者接受腹腔鏡胃旁路術(shù)的隨訪報(bào)告表明，術(shù)前不孕的5例患者術(shù)后均在無克羅米酚輔助作用下受孕。另一項(xiàng)關(guān)于胃旁路術(shù)改善PCOS、提高受孕率的研究中也得到相似結(jié)論[17]。Turkmen等、Escobar-Morreale等的研究均顯示，減重手術(shù)后性激素水平恢復(fù)正常的同時(shí)SHBG水平升高[20-21]。多項(xiàng)研究表明，術(shù)后患者卵巢體積縮小[20,22]、術(shù)前卵巢多囊性改變病例于術(shù)后恢復(fù)正常[27]，結(jié)合高雄激素血癥及排卵的改善，部分病例不再符合鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

此外，減重手術(shù)可有效改善PCOS患者的糖脂代謝紊亂，降低心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后患者空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇及甘油三酯水平下降[16,18,20-21]。Gomez-Meade等[28]回顧分析了389例接受RYGB的PCOS患者，研究結(jié)果表明，術(shù)后1年患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)減小，BMI、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、低密度脂蛋白水平較術(shù)前顯著下降。

目前減重手術(shù)治療PCOS的機(jī)制尚不明確。臨床中，減重手術(shù)多經(jīng)腹腔鏡進(jìn)行，常見術(shù)式包括腹腔鏡胃旁路術(shù)、腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)、腹腔鏡可調(diào)節(jié)性胃束帶術(shù)等，均是通過限制患者攝入、減少吸收或兼具兩者的原理達(dá)到減重目的[29]，體重下降可能是代謝手術(shù)治療PCOS的主要機(jī)制，Moran等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕可糾正高胰島素血癥，減少雄激素生成、提高SHBG水平，使PCOS患者恢復(fù)排卵,高雄激素及代謝紊亂狀態(tài)得到改善。對比生活方式干預(yù)及藥物治療帶給患者的減重效果，外科手術(shù)后患者體重下降更顯著，并獲得長期且穩(wěn)定的控制。但研究觀察到PCOS患者在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)一些臨床癥狀即獲改善，并且早于體重下降，表明體重下降并非PCOS患者癥狀改善的單一機(jī)制。

IR改善也可能為外科手術(shù)治療PCOS的關(guān)鍵。外周IR是PCOS發(fā)病的核心，高胰島素血癥進(jìn)一步通過抑制肝臟合成SHBG、改變垂體LH脈沖及振幅、增加卵巢及腎上腺雄激素合成關(guān)鍵酶P450c-17a活性等機(jī)制導(dǎo)致高雄激素血癥[2]。目前大量研究證實(shí)[31-33]，減重手術(shù)可有效改善機(jī)體IR，術(shù)后患者血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR水平均下降。2016年國際糖尿病聯(lián)盟已將減重手術(shù)治療糖尿病納入指南[34]。其他機(jī)制可能還涉及胃腸道激素的改變、術(shù)后瘦素抵抗、高瘦素血癥改善等。減重手術(shù)后第2天即可觀察到胃腸道激素改變，如餐后GLP-1、PYY水平增加[35]。GLP-1與PYY均具有改善IR、調(diào)控食欲、控制體重等作用[36-38]。Atamer等[39]的研究顯示，PCOS患者血清瘦素水平顯著高于相同BMI的正常排卵周期婦女。PCOS患者瘦素水平異常與排卵障礙、不孕密切相關(guān)[40]。研究已證實(shí)減重手術(shù)可降低機(jī)體血清瘦素水平[41]，進(jìn)而改善患者生殖功能障礙。但上述機(jī)制仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

本研究局限性：(1)因干預(yù)措施為手術(shù)，納入研究難以做到隨機(jī)分配、盲法。(2)納入研究數(shù)量有限、樣本量較少。雖然女性PCOS患病率高，但PCOS合并肥胖，且接受減重手術(shù)的患者數(shù)量較少，如本文納入的一項(xiàng)研究中[22]，研究者回顧了930例接受減重手術(shù)的女性患者，其中僅44例被確診為肥胖合并PCOS，最終被納入研究。(3)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。(4)手術(shù)方式不統(tǒng)一。(5)隨訪時(shí)間不同。上述局限性導(dǎo)致本研究結(jié)果可能存在偏倚。然而，值得強(qiáng)調(diào)的是，本研究納入的文獻(xiàn)已是目前最好的臨床證據(jù)，系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果對醫(yī)務(wù)工作者仍具有臨床意義。

綜上所述，減重手術(shù)不僅使肥胖型PCOS患者短期內(nèi)有效減輕體重，使有生育需求的患者排卵正常妊娠，無生育需求的患者恢復(fù)月經(jīng)周期、緩解多毛等臨床癥狀，此外，減重手術(shù)使肥胖型PCOS患者代謝綜合征患病率下降而長久獲益。但較內(nèi)科治療而言，患者需承擔(dān)相應(yīng)手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對于未能通過生活方式干預(yù)、藥物治療達(dá)到治療目的的肥胖型PCOS患者，減重手術(shù)可作為合理選擇。