減重手術治療2型糖尿病的研究進展

陳建軍，王躍東

(1.玉環(huán)縣第二人民醫(yī)院，浙江 臺州，317605；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院)

糖尿病是嚴重且影響廣泛的公共衛(wèi)生問題。目前全球已有超過2億人罹患糖尿病，而中國糖尿病患病人數(shù)已躍居世界第一，其中90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。T2DM是以胰島素抵抗、胰島功能進行性減退為特征的內分泌代謝紊亂性慢性疾病，患者多表現(xiàn)為慢性、持續(xù)性高血糖，常合并脂肪及蛋白質代謝紊亂，隨著病程延長還可誘發(fā)腎、眼、神經(jīng)等多組織器官損傷。T2DM目前的治療方法主要有飲食控制、運動療法及藥物治療，但由于各自的作用缺陷與副作用、治療費用及需要終生維持治療等原因，導致患者依從性差，很難將血糖控制在正常水平。

外科手術治療為糖尿病患者帶來了新的機遇。近年許多研究表明，對于糖尿病患者，不論是否合并肥胖，減重手術都是最有效的解決方法[2-3]。根據(jù)造成減重的不同原理，目前治療T2DM有效的減重手術方法主要分為：(1)限制攝入：腹腔鏡胃綁扎術(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)、垂直捆綁胃成形術、袖狀胃切除術(sleeve gastrectomy，SG)。(2)減少吸收：膽胰轉流術(billiopancreatic diversion，BPD)。此術式由Scopinaro于1978年首次介紹，從水平方向切割胃，保留100～150 mL的胃容量，橫斷空腸后，近端空腸與末端回腸在距回盲瓣50 cm處吻合。(3)既限制攝入又減少吸收：胃旁路術。近年流行的Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)先將近端胃用切割閉合器水平或垂直切割成15～25 mL的胃小囊，使其與遠端胃完全分開，曠置全部十二指腸及大約40 cm的近端空腸，空腸斷端與胃小囊吻合，再根據(jù)患者肥胖程度，距吻合口75～150 cm處行腸腸吻合，完成Roux-en-Y胃轉流術。一項針對青少年減重手術后代謝水平改變的薈萃分析(共納入49項研究，包括3 007例患者)顯示，RYGB、LAGB與SG都是能有效改善血脂等代謝水平的減重手術術式，但RYGB較另外兩種手術方案效果更好[4]。Kang等[5]納入11項RCT研究進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，RYGB與SG的減重效果相近，但雙雙優(yōu)于LAGB。在一項匯集了4項RCT研究(646例)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，RYGB利于減少胰島素抵抗，而SG增加迷走神經(jīng)張力，改善心臟功能。LAGB、垂直捆綁胃成形術、RYGB與BPD的T2DM緩解率分別為48%、68%、84%與98%[6]。2011年減重手術成為國際糖尿病聯(lián)盟推薦的T2DM治療方法之一[7]。

但減重手術治療T2DM的機制仍不明確。近年研究發(fā)現(xiàn)減重手術對T2DM的控制作用并非永久性，這也使我們對T2DM的發(fā)病機制產(chǎn)生新的思考。本文將針對減重手術治療T2DM的效果與機制的研究進展作一綜述。

1 減重手術的有效性

1.1 治療合并肥胖[體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥35 kg/m2]的T2DM患者 既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不論是否合并T2DM，施行減重手術的非常嚴重的肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)較未手術的患者能獲得更長的壽命，并有效降低33%～89%的死亡率[8-9]。

一項前瞻性的瑞典肥胖病例的研究也顯示，與未手術的人群相比，接受減重手術的患者可降低24%的全因-死亡率，且主要獲益來自于降低了心血管事件及癌癥所致的死亡[10]。既往針對RYGB術后糖尿病病情變化的病例研究也發(fā)現(xiàn)，超過80%的患者術后平均空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)降至正常或接近正常[11]。另一項隨訪1年的研究發(fā)現(xiàn)，39例重度肥胖且合并T2DM的患者接受SG后體重繼續(xù)下降了(63%±3%)[12]。在這些患者中，85%的T2DM患者于術后1年內得到緩解，這一比例與RYGB相當，提示此術式明顯改善了T2DM的病情進展。

另外一項回顧性對照研究觀察了減重手術后血糖水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，90%的手術組患者于術后第2年血糖獲得良好控制，相比之下，藥物治療組可有效緩解的患者不足40%。手術組患者術后出現(xiàn)T2DM復發(fā)的概率較藥物治療組低3倍，而T2DM緩解率卻高3倍[13]。

1.2 減重手術治療BMI<35 kg/m2的T2DM患者 在肥胖患者中發(fā)現(xiàn)的減重手術可控制T2DM進展的現(xiàn)象，在非肥胖患者中也有類似發(fā)現(xiàn)。Cohen等在37例BMI<35kg/m2的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，RYGB術后空腹血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯顯著降低，而HDL明顯升高。術后20個月內出現(xiàn)體重減輕的患者達到77%，但更為重要的是，沒有患者出現(xiàn)大幅度的體重減輕[14]。由羅馬天主教大學發(fā)起的全球首個嘗試采用BPD治療非肥胖型(BMI≤35 kg/m2)T2DM的先導性研究發(fā)現(xiàn)，早在術后1個月時，患者即出現(xiàn)明顯的血糖降低及胰島素敏感性升高。研究全程中患者均表現(xiàn)為糖尿病緩解(在未服藥的狀態(tài)下達到HbA1c、空腹血糖正常水平)[15]。

但上述研究都是針對非亞裔人群的研究。在中國，大多數(shù)T2DM患者的BMI<30 kg/m2，甚至低于28 kg/m2，因此減重手術對BMI<28 kg/m2的國人的數(shù)據(jù)尤為重要。但目前針對國人的研究甚少。魏煒明等前瞻性研究了胃疾病合并非肥胖型T2DM手術患者的資料，發(fā)現(xiàn)畢Ⅰ、畢Ⅱ手術及胃旁路術對非肥胖型T2DM均具有較好療效[16]。另有文獻指出，BMI為25～28 kg/m2的T2DM患者胃旁路術術后緩解率為60%～65%，SG的緩解率為30%～40%[17]。雖然總體治療效果不如BMI>28 kg/m2的T2DM患者，但仍顯著高于傳統(tǒng)內科治療效果。總體而言，T2DM且合并肥胖的患者接受減重手術治療效果會更好。而非肥胖者(BMI≤25 kg/m2)及未滿18歲的患者不建議接受減重手術。

1.3 減重手術控制T2DM的有效期 上世紀90年代，Pories等的研究發(fā)現(xiàn)，雖然糖尿病可通過減重手術而得到“治愈”，但仍有部分已緩解的患者在術后遠期隨訪時被發(fā)現(xiàn)再次罹患T2DM。研究指出，這部分再次罹患T2DM的患者是因為體重控制不良[18]。近年研究發(fā)現(xiàn)，盡管減重手術可完全逆轉大部分肥胖患者的T2DM，但約20%的患者會在3～5年內復發(fā)。他們發(fā)現(xiàn)，手術前T2DM的病程越長，術后T2DM復發(fā)的可能性越高；5年以上T2DM史患者的復發(fā)可能性是病史<5年患者的3.8倍[19]。2015年的一項隊列研究表明，LSG使患者體重減輕、T2DM緩解的獲益在術后5年減弱。在該研究中，82例術前診斷為T2DM的患者，術后第1年T2DM完全緩解(空腹血糖<100 mg/dL，HbA1c≤6%)的比例為51%，術后5年降為20%；術后1年低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，但術后第5年無顯著降低。即使緩解率會隨時間下降，但LSG治療T2DM的效果仍是藥物治療難以達到的[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，對于T2DM病程較短、肥胖程度較輕的患者，通常LSG作用更好、更持久，與胃旁路術相比具有手術時間短、短期合并癥少的優(yōu)勢。但如果對于肥胖程度較重的患者而言，或需要關注更為長遠、重要的結局時，胃旁路術會優(yōu)于LSG。因此，不論對于患者抑或術者，減重手術前了解這一信息能做出較為客觀的手術決策與預期。

2 減重手術的不良并發(fā)癥

減重手術曾被認為會帶來高致殘率、死亡率。然而，美國衛(wèi)生保健質量和研究署曾發(fā)起的一項研究顯示，1998～2004年接受減重手術的人群已增加了9倍，而手術引起的死亡率則降低了70%(從原來的0.89%降至0.19%)[21]。而另一項美國衛(wèi)生保健質量和研究署的研究發(fā)現(xiàn)，2002～2006年術后不良反應的比例由24%降至15%，其中術后感染比例降低了58%，而其他術后并發(fā)癥，如腹壁疝、呼吸衰竭及肺炎也同樣降低了29%～50%[22]。2005～2007年，減重手術聯(lián)盟啟動的多中心、前瞻性觀察研究顯示，RYGB或LAGB的術后30 d死亡率為0.3%，且僅有4.1%的患者出現(xiàn)了嚴重不良反應[23]。導致這一現(xiàn)象的原因可能是：腹腔鏡的逐漸普及，醫(yī)療與護理體系的逐漸健全、發(fā)展，以及多部門小組合作。國內林洋等的薈萃分析顯示，與開腹手術相比，腹腔鏡下RYGB術后并發(fā)癥發(fā)生率、切口感染率、粘連性腸梗阻發(fā)生率均顯著降低[24]。腹腔鏡組切口感染率低，主要與腹腔鏡手術切口小、創(chuàng)傷小、愈合快有關。

目前減重手術后最值得關注的不良反應是營養(yǎng)不良。由于大部分胃曠置，食物不經(jīng)過十二指腸，導致一些需胃酸協(xié)助吸收或在十二指腸吸收的微量元素如鐵、鈣、維生素B12吸收不足，從而導致一些疾病發(fā)生。營養(yǎng)不良常見于BPD術后[25]，但RYGB術后鐵缺乏的發(fā)生率為6%～33%，而鈣與維生素D缺乏的比例為10%～51%，且有可能導致骨質流失、繼發(fā)甲亢[26]。維生素B12、葉酸缺乏可分別高達33%與63%。脂溶性維生素的缺乏更多見于BPD術后，高達68%的BPD患者會在術后出現(xiàn)不同程度的維生素K缺乏[27]。近年有研究針對減重手術后的孕產(chǎn)婦人群發(fā)現(xiàn)，減重手術后發(fā)生流產(chǎn)的女性具有手術至懷孕間期明顯較短的特點[28]。此外，RYGB可降低視黃醇、β-胡蘿卜素的血清水平，術后1年內妊娠可加重孕產(chǎn)婦、新生兒維生素A缺乏，并增加兩者發(fā)生夜盲癥的比例[29]。但目前尚無充分證據(jù)指出經(jīng)歷過減重手術的孕產(chǎn)婦出現(xiàn)營養(yǎng)缺乏或微量元素缺乏導致的胎兒畸形。

另有研究關注到，門腸系膜、脾靜脈血栓形成是減重手術后罕見但潛在的嚴重并發(fā)癥。此研究將41項符合條件的研究包括110例門腸系膜、脾靜脈血栓形成患者進行薈萃分析后得出，門腸系膜、脾靜脈血栓形成通常發(fā)生在術后1個月內，且主要是SG后。門靜脈是術后發(fā)生脾靜脈血栓形成最常見的血管。既往高凝狀態(tài)是一個重要的危險因素；多數(shù)患者可通過接受抗凝治療得到改善[30]。

除上述并發(fā)癥外，胃旁路手術后，如RYGB，由于胃在原位進行胃上部閉合，會有一定概率出現(xiàn)殘胃的術后并發(fā)癥。術后早期可能出現(xiàn)胃出血、胃破裂、排空困難導致的急性胃擴張。晚期則可能出現(xiàn)胃十二指腸消化疾病、穿孔、胃瘺、殘胃癌等并發(fā)癥。臨床上建議懷疑胃腸排空延遲時應進行胃鏡檢查。在一些情況下，包括BPD、RYGB術后的急性或復雜的腹腔手術，也可插胃管進行預防性檢查，以防止術后發(fā)生迷走神經(jīng)損傷，導致胃排空減少。胃鏡也可用于診斷術后因胃動力不足導致嘔吐的胃蠕動障礙。

3 減重手術治療T2DM的機制

可以明確的是，體重減輕對減重手術后遠期抗糖尿病的作用非常重要。胃腸手術造成的體重依賴性抗糖尿病機制已有大量研究[31]。此外，減重手術治療T2DM的作用機制還包括胃腸道激素調節(jié)機制改變、腸道菌群失調、膽汁酸作用及胰島功能逆轉等。

3.1 胃腸道激素調節(jié)機制 既往大量動物及臨床試驗的研究結果發(fā)現(xiàn)，減重手術可通過腸-胰島軸調節(jié)胰島內分泌功能[32-33]。該調節(jié)機制目前存在兩種假說：(1)前腸學說：即營養(yǎng)物質避開對胃十二指腸及上段空腸的刺激，減少“胰島素抵抗因子”等物質的釋放[34]；(2)后腸學說：食物直接進入遠段空腸、回腸，刺激誘導腸源性內分泌激素合成和/或分泌增加，通過腸-胰島軸調控胰島內分泌功能，增加胰島的合成和/或釋放，改善外周組織對胰島素的敏感性[35]。

3.2 腸道菌群 最近研究提示，腸道菌群對減重手術后的體重下降、血糖控制具有重要影響。已發(fā)現(xiàn)多種腸道細菌可影響代謝通路。肥胖人群中可發(fā)現(xiàn)擬桿菌比例減少，而T2DM患者可出現(xiàn)厚壁菌、梭狀芽孢桿菌的比例減少[36-37]。RYGB可降低菌群中厚壁菌的比例，增加變形菌比例[38]。動物實驗中將RYGB手術后的小鼠腸道菌群轉移至未手術的小鼠腸道內，可使未手術小鼠的胰島素敏感性提高，空腹血糖水平下降[39]。有證據(jù)表明，細菌的代謝產(chǎn)物是聯(lián)系宿主、腸道菌群的關鍵樞紐，如來自菌膜上的短鏈脂肪酸與脂多糖，不過具體機制仍不清楚[40]。

3.3 膽汁酸的作用 膽汁酸對于脂肪的吸收是必不可少的。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，進食同時予以膽汁酸可增加肌肉、脂肪細胞的能量消耗，阻止肥胖、胰島素抵抗[41]。在正常人中，口服糖耐量試驗2 h后，膽汁酸可升高2倍。糖耐量異常的患者，膽汁酸升高不如正常人明顯[42]。這些結果提示了膽汁酸、胰島素抵抗之間的聯(lián)系。Patti等發(fā)現(xiàn)胃旁路術后2～4年后，與非手術組相比，手術組血清膽汁酸包括牛黃脫氧膽酸、甘氨膽酸等水平升高，提示血清膽汁酸水平可能會與胰島素敏感性、腸促胰島素分泌水平相關[43]。不過膽汁酸似乎與早期腸促胰島素的分泌無關，因為術后1周即可觀察到腸促胰島素分泌，血糖得以控制，而空腹、餐后膽汁酸升高要在手術1年后才能觀察到[44]。膽汁酸促進腸促胰島素分泌的機制尚不明確，可能由于膽汁改道后導致成纖維細胞生長因子19上調，從而改善胰島素抵抗[45]。

3.4 胰島β細胞功能逆轉 既往研究表明，T2DM患者的胰島β細胞功能衰竭可能與促炎細胞進入胰島有關。NOD樣受體家族PYRIN結構域蛋白-3(NLRP3)作為模式識別受體，可識別宿主衍生危險信號相關的分子模式，因此在啟動炎癥反應中起重要作用。動物實驗證實，激活NLRP3炎性體可促進巨噬細胞介導的脂肪組織T細胞活化，從而損害胰島素敏感性。重要的是，在肥胖小鼠中去除NLRP3可增加胰島的大小并使胰島β細胞遠離炎癥誘導性死亡。這些研究結果表明，NLRP3炎性體具有調節(jié)血糖平衡的作用。Dong等于2017年最新發(fā)表的動物研究中報道，在對肥胖小鼠進行減重手術后，NLRP3炎性體介導的巨噬細胞活化被抑制，且這種抑制作用可一直持續(xù)。同時此研究觀察到胰島β細胞功能障礙的逆轉，以再生胰島素分泌能力、改善血糖控制為特點，因此提示，NLRP3炎性體失活后在巨噬細胞中浸潤可能是導致胰島β細胞功能恢復的重要原因[46]。

目前針對減重手術后胰島功能恢復的臨床病例報道較少。研究觀察到，RYGB術后偶可出現(xiàn)致死性的高胰島素血癥導致的低血糖[47]，對此類患者僅胰腺部分或大部切除術才能緩解癥狀。有意義的是，在手術切除的標本中發(fā)現(xiàn)胰島細胞肥大、增生，少數(shù)患者發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胰島細胞瘤。進一步支持胃旁路術后T2DM逆轉可能與胰島β細胞再生及功能逆轉有關。

3.5 其他 減重手術治療T2DM的其他可能機制包括胰腺的脂肪代謝改變、神經(jīng)系統(tǒng)及其他潛在的機制或通路，也為代謝紊亂的研究提供新的視角[48-49]。

4 結 語

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的統(tǒng)計，截至2015年，中國糖尿病患者數(shù)量已超1.1億，位居世界第一[50]。中國糖尿病導致的直接醫(yī)療開支占全國醫(yī)療總開支的13%，達到1 734億人民幣[51]。在T2DM患者的治療過程中，行為與藥物干預收效甚微，減重手術為T2DM治療提供了新選擇。傳統(tǒng)減重手術，尤其RYGB、LAGB都非常安全且有效，而BPD雖然抗糖尿病的效力最強，但手術風險較前兩者高，代謝異常的發(fā)生率也更高。

盡管既往研究已觀察到減重手術治療T2DM有效，但仍需加強減重手術后的術后管理，并進一步開展前瞻性的多中心臨床試驗證明不同術式對T2DM療效的優(yōu)劣。此外，闡明獨立于減重手術的抗T2DM機制是未來研究的關鍵，將有助于識別T2DM全新的治療靶點并開發(fā)新型抗糖尿病藥物模擬手術效果，推動優(yōu)化T2DM的治療策略。