肺磨玻璃結節早期肺腺癌EGFR相關CT臨床相關分析

宋 彪 閔旭紅 陳 武 徐云富 王 彬 李 源

近年來，隨著影像檢查技術的發展及人們對健康的重視，肺磨玻璃影(ground glass opacity，GGO)檢出率逐年上升。基于目前肺癌整體生存率、死亡率的現狀，對于多學科評估考慮惡性的肺磨玻璃結節(ground glass nodule，GGN)，共識與指南建議盡早手術治療[1-2]，以達到早期發現、診斷及治療目的。磨玻璃結節術后病理多表現為腺癌，從腺瘤樣不典型增生(adenomatous atypical hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)至浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)，EGFR可能參與其中的基本演變過程[3]，針對EGFR突變的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)能夠顯著改善患者預后。本研究通過對磨玻璃結節的定量及定性描述及EGFR檢測結果的對比分析，來評估CT特征分析預測EGFR突變的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2016年9月2日至2017年6月15日安徽省胸科醫院收治且符合入組標準的病理Ⅰ期肺腺癌患者的臨床及影像學資料。病例入組標準：早期肺腺癌，均行微創電視胸腔鏡手術治療，病理分期為Ⅰ期(pTis～T1cN0M0，病灶最大層面直徑≤3 cm，術前影像學和術后病理檢查無淋巴結轉移，影像學檢查無遠處轉移證據)。術前所有患者均行胸部CT平掃，并連續薄層重建(層厚1.0 mm)，影像及臨床資料保存完整。符合入組標準的病Ⅰ期肺腺癌患者共57例，男性20例，女性37例，其中原位腺癌4例，微浸潤腺癌10例，浸潤性腺癌43例。患者的發病年齡40～75歲，中位年齡(57.16±10.02)歲。

1.2 CT掃描方法

掃描設備為西門子64排128層螺旋CT(型號：SOMATOM Definition AS+)，胸部CT掃描條件：掃描范圍肺尖至膈底，矩陣512×512，螺距1.2，層厚7 mm，重建層厚1.0 mm，數據傳輸至PACS系統及后處理重建系統。為了保證獲取高質量影像資料，①掃描前去除金屬項鏈、帶有金屬拉鏈衣物、物品等，避免放射性偽影干擾結節評估；②掃描前向患者強調“吸一口氣憋住”的重要性，訓練患者憋氣，對于病灶位于肺底的患者尤為重要，否則呼吸運動造成的偽影將極大影響結節評估；③對于部分肥胖患者，可適當增加管電流以保證圖像質量[4]。

1.3 肺結節CT分析處理及EGFR檢測

應用西門子三維后處理MM Reading及分析軟件Oncology對發現的結節進行處理，包括多平面重組(multiplanar reconstruction，MPR)、曲面重組(curve planar reconstructio，CPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)、容積再現技術(volume rendering technique，VRT)等測量并記錄結節單/多發、純/混雜、最大直徑、體積、邊緣及內部結構特征(包括等分葉、毛刺、血管集束、空泡、胸膜凹陷、充氣支氣管征)。術后病理組織(艾德生物科技有限公司)采用ARMS法檢測EGFR基因18、19、20、21外顯子突變情況并記錄。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。年齡、直徑、體積計量資料采用獨立樣本t檢驗統計分析，分葉、毛刺等計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05有統計學意義。采用受試者工作特征(reiceiver operating charaticristic，ROC)分析GGN直徑、體積鑒別EGFR突變型與野生型最佳臨界值，同時記錄曲線下面積，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 GGN影像學分析

57例肺結節患者，單發26例，多發31例；純磨玻璃結節33例，混雜磨玻璃結節24例；結節直徑0.41～2.90 cm，平均(1.30±0.66)cm；結節體積100.10～1809.35 mm3，平均(727.12±408.32)mm3。術后病理證實原位腺癌4例，微浸潤腺癌10例，浸潤性腺癌43例，影像學邊緣結構及內部特征見表1。根據最新的相關研究[5]浸潤前病變(包括原位腺癌、微浸潤腺癌)與浸潤性腺癌直徑、體積存在顯著差異(P值分別為0.007、0.011)，當直徑≥0.96 cm，體積≥542.00 mm3時，GGN多表現為浸潤性生長，曲線下面積分別為0.767、0.740，見圖1。

表1 57例患者磨玻璃結節影像學表現/例

圖1 浸潤前病變與浸潤性腺癌直徑、體積受試者工作曲線

2.2 EGFR突變檢測的結果

依據EGFR基因檢測突變的結果分為突變組及野生型組，突變組36例，男性11例，女性25例；野生型組21例，男性9例，女性12例。單個位點突變35例，其中19號位點E19del 18例，21號位點L858R 11例、L861Q 1例，20號位點E20ins 4例，18號位點G719X 1例；多位點突變1例，為20位點T790M合并18位點G719X。

2.3 影像學表現與EGFR突變的相關性分析

年齡、性別、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征、充氣支氣管征與磨玻璃結節EGFR突變無明顯相關。結節單多發、分葉、空泡征、直徑、體積及結節有無實性成分與EGFR突變相關，其中結節直徑、體積及有無實性成分明顯相關(表2)。繪制直徑的受試者工作曲線(ROC)，曲線下面積AUC=0.904，最佳臨界值1.12 cm，GGN直徑≥1.12 cm時，判定EGFR為突變型，敏感性和特異性分別為75.00%、100%(圖2)。繪制體積的受試者工作曲線(ROC)，曲線下面積AUC=0.957，最佳臨界值542.00 mm3，GGN體積≥542.00 mm3時，判定EGFR為突變型，敏感性和特異性分別為91.67%、90.48%(圖3)。

3 討論

低劑量螺旋CT的應用使健康體檢人群磨玻璃結節的發現率顯著提高，一般惡性肺結節的倍增時間>400天，肺結節從最初的粗放式邁向了愈來愈精準的多學科協同管理模式[6]。國內外研究[7-8]表明表皮生長因子在肺腺瘤樣不典型增生-原位腺癌-微浸潤腺癌-浸潤性腺癌的發展演變中發揮重要作用，在正常組織、癌前病變、肺癌組織中表達逐級升高，腫瘤生長與表皮生長因子受體明顯相關。同時在肺腺癌不同組織類型如腺泡型、乳頭型、貼壁型等中EGFR表達水平存在一定差異[9]，腺泡型EGFR表達水平最高，而ALK表達在實體型表達最高，了解GGN的生長特性，有助于進一步控制肺癌的臨床進展。

圖2 直徑受試者曲線

圖3 體積受試者曲線

既往的研究表明肺腺癌臨床、影像學、病理表現之間密切相關，Li等[10]研究發現綜合磨玻璃結節患者年齡(>58.5歲)、血清癌胚抗原水平(>1.970 μg/L)、腫瘤大小(>13.50 mm)、結節類型(混合型)和惡性征象(空泡征)傾向診斷為浸潤性癌。本研究對磨玻璃結節的影像量化分析顯示浸潤前病變(包括原位腺癌、微浸潤腺癌)與浸潤性腺癌直徑、體積存在顯著差異，當直徑≥0.96 cm，體積≥542.00 mm3時，GGN表現為浸潤性生長，與既往研究[11]較為一致；同時當GGN直徑≥1.12 cm時，體積≥542.00 mm3時，判定EGFR為突變型的敏感性和特異性超過70%，與病理類型高度吻合，表明其良好的準確度。影像學征象如大小、體積、密度、邊緣特征等在肺腺癌不同病理類型中的差異已得到廣泛證實[12]，本研究從影像學征象與EGFR突變相關的研究顯示年齡、性別、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征、充氣支氣管征與磨玻璃結節EGFR表達無明顯相關，而多發結節、具備分葉、空泡征、混雜磨玻璃結節與EGFR表達明顯相關，其中混雜磨玻璃結節表現出EGFR高表達與既往的研究[13-14]：早期肺腺癌中GGO成分占比愈大，EGFR突變率愈高存在差異，可能與本研究中原位腺癌等浸潤前病例較少所致。Masaki等[15]研究在男性腺癌患者中吸煙與EGFR突變無明顯相關，本研究未做進一步拓展。

表2 57例肺腺癌患者野生組型與突變組影像學表現及EGFR突變相關分析/例

本研究EGFR表達主要為19、21號外顯子突變(30例，52.63%)，一項Ⅰ、Ⅱ期肺腺癌的臨床研究認為[16]不同EGFR位點的突變患者腫瘤可能存在不同的病理生長模式，但總生存并沒有顯著差異。目前表現為磨玻璃影的早期肺腺癌EGFR檢測大部分依賴于手術標本，對于活檢組織標本與手術標本EGFR表達水平差異，部分學者[17]認為具有高度的一致性。對于ⅠB期之前的早期肺癌，無論EGFR檢測狀態，均不推薦后續治療，在早期肺癌前瞻性生存數據缺乏的背景下，如果能從肺結節影像學的早期特征性表現，來精準預測EGFR表達狀態，將為早期肺癌患者提供合適的病情隨訪、診治及監測方案。