高尿酸血癥與胃癌預(yù)后關(guān)系的研究

蔣傳林 田 山 董衛(wèi)國

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)性死亡的1個主要原因[1]。在我國，男性胃癌患者的死亡率為112.5/10 萬，死亡率居惡性腫瘤的第3位。而女性為50.4/10萬，死亡率居惡性腫瘤的第2 位[2]，僅次于乳腺癌。

高尿酸血癥是尿酸產(chǎn)生增加或排泄減少所引起的1種代謝性疾病[3]。在過去的幾十年里，隨著社會經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展和人群飲食結(jié)構(gòu)的變化，高尿酸血癥的發(fā)病率不斷升高[4]。高尿酸血癥的發(fā)生與遺傳、環(huán)境以及飲食等因素密切相關(guān)。大量研究表明高尿酸血癥與心血管疾病、急性腎損傷、慢性腎病及代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[5-7]。此外，尿酸是1種全身性的抗氧化劑，其氧化應(yīng)激被認(rèn)為在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。關(guān)于高尿酸血癥對腫瘤患者預(yù)后是1種保護(hù)性因素還是危險性因素，目前尚無一致意見。本研究旨在探討高尿酸血癥與胃癌預(yù)后的相關(guān)性，以期從降低尿酸這個角度改善胃癌患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

胃癌的診斷按照2010年WHO胃腸道腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)對胃癌的診斷、分級進(jìn)行修訂，診斷意見統(tǒng)一。高尿酸血癥的診斷結(jié)合1977年美國風(fēng)濕病協(xié)會確制定的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及我國診斷高尿酸血癥所確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性血清尿酸>417 μmollL(7.0 mg/ml)，女性>357 μmollL(6.0 mg/ml)。此外，依據(jù)相關(guān)病程記錄，排除原發(fā)性痛風(fēng)或慢性腎功能不全導(dǎo)致尿酸升高的患者。

1.2 臨床與病理資料采集

收集2013年1月至2017年1月武漢大學(xué)人民醫(yī)院和武漢大學(xué)人民醫(yī)院鐘祥醫(yī)院胃腸外科以及消化內(nèi)科經(jīng)病理確診的101例胃癌患者的臨床與病理資料。通過病例系統(tǒng)收集患者資料，包括年齡、性別、組織學(xué)分化程度、浸潤深度、病理類型、胃癌最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期，收集患者人院時血尿酸的資料。

1.3 隨訪

利用電子病例系統(tǒng)查找聯(lián)系方式及地址，以首次治療作為觀察起點(diǎn)，對治療后出院的患者采用電話每半年隨訪1次或門診隨訪的方式，末次隨訪日期為2017年1月1日。生存時間為人院日期至死亡日期或隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法對胃癌患者的生存時間進(jìn)行分析，應(yīng)用Cox回歸模型對胃癌患者預(yù)后因素進(jìn)行分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高尿酸血癥與性別、年齡的關(guān)系

101例胃癌患者中，血尿酸的平均濃度為(414.70±68.94)μmollL。其中62例合并高尿酸血癥，比率為61.39%，39例血尿酸濃度正常，比率為38.61%。男性患者63例(占62.34%)，女性患者38例(占37.66%)，101例胃癌患者中，高尿酸血癥并無性別差異性(χ2=1.29，P=0.26)。101例胃癌患者年齡在36～83歲，平均為(52.27±11.29)歲，<60歲49例，≥高尿酸60歲52例，高尿酸血癥無年齡差異性(χ2=0.43，P=0.52)。

2.2 高尿酸血癥與胃癌預(yù)后的關(guān)系

101例胃癌患者均完成了隨訪，隨訪時間為6～48個月，平均時間為(29.14±10.13)個月。通過Kaplan-Meier生存曲線發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的胃癌患者死亡率高于尿酸正常的患者(見圖1)，經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。通過性別分組發(fā)現(xiàn)，男性高尿酸血癥的患者較尿酸正常患者的預(yù)后差(P<0.05)，而女性高尿酸血癥患者較尿酸正常患者死亡率高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

圖1 101例胃癌患者Kaplan-Meier生存曲線

對年齡、性別、分化程度、浸潤深度、病理類型、胃癌最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期等因素進(jìn)行Cox單因素回歸分析，結(jié)果表明胃癌患者預(yù)后與血尿酸(P=0.02)、TNM分期(P=0.005)相關(guān)，而多因素回歸分析顯示，血尿酸(P=0.03)與TNM分期(P=0.01)是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(見表1)。

3 討論

尿酸是機(jī)體內(nèi)的嘌呤通過黃嘌呤氧化還原酶(XOR)代謝的終產(chǎn)物，主要由經(jīng)腎臟排泄。以往研究表明，高尿酸血癥與高血壓[8-9]，冠狀動脈粥樣硬化[10]、2型糖尿病[11-13]和代謝綜合征[14]等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥增加腫瘤患者的發(fā)生率與死亡率[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與胃癌患者預(yù)后不良相關(guān)，顯著增加胃癌患者的死亡率，與國外大樣本的臨床研究結(jié)果一致。Strasak等[16]研究發(fā)現(xiàn)高濃度的血尿酸(>6.71 mg/dL)是腫瘤患者死亡的1個獨(dú)立危險因素，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。此外，在一項(xiàng)納入了475例直腸癌患者的研究中，Yuan等[17]得出高尿酸血癥是直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的1個獨(dú)立危險因素這一結(jié)論，因而合并高尿酸血癥的直腸癌患者預(yù)后較差。在一篇關(guān)于血尿酸與腫瘤預(yù)后的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與多種腫瘤的死亡率密切相關(guān)(RR=1.17,P=0.01)[18]。在一項(xiàng)來自于澳大利亞關(guān)于高尿酸血癥與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的研究[19]，對納入的539例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行為期9年的隨訪，結(jié)果表明高尿酸血癥是淋巴瘤患者預(yù)后不良的一個重要因素。而Taghizadeh等[20]實(shí)施的一項(xiàng)納入了4350名男性患者的隊列研究，經(jīng)過38年的隨訪，結(jié)果表明高尿酸血癥降低腫瘤患者的死亡風(fēng)險，認(rèn)為高尿酸血癥對癌癥患者是1種保護(hù)性因素。此外，尚無關(guān)于高尿酸血癥降低癌癥患者死亡率的相關(guān)報道。

圖2 女性和男性胃癌患者Kaplan-Meier生存曲線

因素 單因素分析Exp(B)95%CIP多因素分析Exp(B)95%CIP性別0.6250.34～1.14 0.09 0.810.44～1.48 0.49年齡1.1840.68～2.07 0.55 Lauren's分型0.9600.55～1.680.88 腫瘤類型0.9600.55～1.680.88 腫瘤直徑1.7600.91～3.38 1.12 分化程度1.4300.81～2.54 0.22 浸潤深度0.8080.45～1.44 0.47 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1.0800.61～1.920.79 TNM分期2.6101.34～5.010.01 2.341.22～4.730.01高尿酸血癥2.2401.12～4.480.02 2.111.05～4.230.03

高濃度的尿酸參與胃癌的發(fā)生與發(fā)展的具體機(jī)制目前尚不明確。機(jī)體內(nèi)尿酸通常以單鈉尿酸鹽結(jié)晶或可溶性因子兩種形式存在，這兩種形式均可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。可溶性尿酸可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活MAP激酶，進(jìn)一步激活 NF-кB炎性通路，誘導(dǎo)MCP-1和C-反應(yīng)蛋白等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[21]，而單鈉尿酸鹽結(jié)晶可被 Toll 樣受體4識別進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞產(chǎn)生多種炎細(xì)胞因子。此外，C-反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素以及瘦素等與尿酸共同構(gòu)成慢性炎癥環(huán)境，長期的慢性炎癥反應(yīng)可能會促進(jìn)腫瘤的惡化[3]。細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的尿酸能共同促進(jìn)腫瘤向高度侵襲性癌癥轉(zhuǎn)化，細(xì)胞內(nèi)高濃度的尿酸增加引起的炎癥應(yīng)激可能促進(jìn)其轉(zhuǎn)化，而細(xì)胞外的高濃度的尿酸可進(jìn)一步刺激腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤與轉(zhuǎn)移，進(jìn)而形成高度侵略性的腫瘤。此外，多種腫瘤存在黃嘌呤氧化還原酶表達(dá)降低甚至缺失的現(xiàn)象[22]，而黃嘌呤氧化還原酶活性的降低可增加腫瘤的演進(jìn)性并促進(jìn)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。可見，腫瘤細(xì)胞黃嘌呤氧化還原酶活性降低與高尿酸血癥共同參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤與轉(zhuǎn)移，從而增加腫瘤患者的死亡率。

由于本研究為回顧性研究，且樣本量相對較小，難免存在偏倚與局限性。高尿酸血癥是否是胃癌患者預(yù)后不良的重要因素，仍需要進(jìn)一步大樣本高質(zhì)量的研究加以探討。總之，大量流行病學(xué)資料表明高尿酸血癥與胃癌的發(fā)生與演進(jìn)相關(guān)，探索管理高尿酸血癥的最優(yōu)策略，可能會改善胃癌患者的預(yù)后。