養陰生肌散(膜)局部治療復發性口腔潰瘍的系統評價

胡永壽 李喜香 劉軍剛

復發性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer，ROU)是一種最常見的疾病，估計影響到25%的人群[1]。它的病因并不清晰，治療僅是對癥性的[2]。中醫認為該病屬“口瘡”、“口瘍”等范疇，以口瘡反復發作，黏膜灼痛，纏綿難愈為主要臨床表現，病機以“火”為主，與飲食勞倦、體質狀況有關，與心、脾關系最為相關，治療上以消炎、止痛、收斂、生肌等為主要治法[3]。

“養陰生肌散和膜主要指以青黛、黃柏、龍膽草、冰片等純中藥成分組方而制備的供局部使用的散劑或膜劑。其具有養陰生肌、消腫止痛之功效，主要應用于口腔潰瘍的局部治療。本研究利用循證醫學的方法系統評價養陰生肌散(膜)治療ROU的療效和安全性及兩者的優劣，進一步評估其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

全面檢索公開發表的“養陰生肌散(膜)”局部治療ROU的隨機對照試驗研究文獻。患者均符合“ROU”的診斷，診斷標準為《口腔黏膜病學》或《口腔內科學》。試驗組給予養陰生肌散(膜)局部治療，對照組給予常規治療或其他治療方法。以療效(總有效率)和(或)不良反應作為主要結局指標。排除分組策略、干預措施和結局指標不符合納入標準的臨床研究、重復研究、個案報道、藥學實驗研究、綜述等文獻。

1.2 文獻檢索

以“YangYinShenJi”、“Oral Ulcer”、“Recurrent Oral Ulcer”為檢索詞檢索Cochrane圖書館(2017 年第5 期)、PubMed、PubMed Central(PMC)、Medline、EMBASE；以“養陰生肌”、“口腔潰瘍”、“復發性口腔潰瘍”為檢索詞檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、北京萬方數據庫(WANFANG DATA)、中文科技期刊數據庫(VIP)等數據庫(檢索時間：建庫時間至2017 年5 月)。檢索后合并資料。

1.3 資料提取與質量評價

由2 名研究者獨立檢索和篩選文獻，并對納入的文獻分別進行質量評價，核對結果后有異議由第3位研究者決定。參照Cochrane系統評價手冊5.1.0版的質量評估標準，對納入文獻從隨機序列產生、分配隱藏、盲法實施、不完整資料、選擇性報告等方面進行質量評價。

1.4 數據分析

采用RevMan 5.3軟件倒方差法進行數據分析，計數資料用危險比(RR)，計量資料采用標準均數差(MD)，兩者均以95%置信區間(CI)表示。采用卡方檢驗分析統計學異質性。無臨床異質性(P>0.1或I2<50%)采用固定效應模型；若存在異質性(P≤0.1，I2≥50%)，分析其原因，如有統計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型；若異質性比較明顯或存在臨床異質性，進行亞組分析或采用描述性分析。由于目前缺乏養陰生肌散和養陰生肌膜治療ROU直接比較研究，本文采用加拿大衛生藥品技術總署編寫的ITC軟件對兩者療效進行間接比較[4-5]。

2 結 果

2.1 檢索結果

按檢索策略共搜索出相關文獻363 篇，全為中文文獻。排除數據庫間重復文獻139 篇；閱讀剩余224 篇文獻題目、摘要和全文，排除213 篇，最終納入11 篇文獻[6-16]，文獻篩選流程見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征

11 篇文獻共納入1 837 名受試者(試驗組/對照組： 1 055 例/782 例)。其中1 篇文獻納入2 個試驗組共用一個陽性對照組數據[10]，因此將文獻進行拆分，共得12組數據。所有納入研究的干預措施為試驗組給予養陰生肌散(膜)，局部外用， 3～4 次/d，對照組給予常規治療，療程3～10 d不等(表 1)。

圖 1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.3 文獻質量評價

所納入11 篇文獻中，在選擇偏倚方面，所有文獻均提及使用隨機方法，未報道分配隱藏方案。在實施偏倚方面，僅有1篇文獻[11]描述使用盲法，其余文獻均未描述盲法。在測量偏倚方面，所有文獻均依據結局評價標準獲得結局指標數據。在失訪偏倚方面，只有1 篇文獻[13]根據結局報告數據發現存在失訪病例，失訪率符合RCT要求，其余文獻均未發現存在失訪情況。在報告偏倚方面，所有文獻均報道了主要觀察指標。在其他偏倚方面， 5 篇文獻[6-7，10，12，16]報告了兩組資料可比性(圖 2)。

2.4 Meta分析結果

所有文獻均以總有效率為結局指標，各研究間無異質性(P=0.42，I2=3%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示養陰生肌散(膜)改善ROU療效優于對照組治療(OR=5.22， 95%CI： 3.93～6.93，P<0.000 01， 圖 3)。

將養陰生肌散與養陰生肌膜進行亞組分析顯示，養陰生肌膜組有統計學異質性，剔除影響異質性的文獻[9]后，采用固定效應模型進行meta分析，亞組分析顯示養陰生肌散與養陰生肌膜改善ROU療效均優于對照組治療(OR=5.08， 95%CI： 3.63～7.10，P<0.000 01與OR=6.67， 95%CI： 3.82～11.66，P<0.000 01， 圖 4)。

有4 篇文獻[8-9，11，16]將不良反應做為結局指標，均描述治療組未發生不良反應，其余文獻未報到不良反應，故未進行Meta分析。

表 1 納入文獻的一般特征Tab 1 The general characteristics of included literature

采用ITC軟件對養陰生肌散和養陰生肌膜治療ROU總有效率進行間接比較分析。結果顯示，養陰生肌膜治療ROU的總有效率優于養陰生肌散(P=0.009)(表 2)。總有效率結局指標的倒漏斗圖分析顯示不對稱，提示存在發表偏倚(圖 5)。

3 討 論

現代醫學認為復發性口腔潰瘍的發生可能與遺傳[17]、創傷、吸煙、藥物、營養不足、胃腸道疾病、內分泌失調、免疫性疾病[18]、精神壓力、微生物感染等因素有關。局部用藥治療一般使用抗生素、激素、免疫制劑、氨苯砜、西咪替丁、止痛藥、抗炎藥、透明質酸鈉、硫糖鋁制劑等制劑[19-20]。

養陰生肌散(膜)為純中藥制劑，方中青黛涼血解毒，散郁清熱，是治療口舌生瘡之常品；牛黃解毒、清涼鎮驚，為口腔咽喉瘡瘍腫毒、疼痛腐爛之要藥；黃柏清熱瀉火燥濕，解瘡毒；龍膽草清瀉肝實火及濕熱；煅石膏可收濕、斂瘡、止血；冰片具有清熱止痛之功效；而甘草有愈合潰瘍，解毒消炎之功力；諸藥共奏清熱解毒、消腫止痛之功效[21]。臨床上可用于心火上炎型口瘡的局部治療，癥見口舌生瘡、潰爛疼痛等，適用于復發性口腔潰瘍、壓瘡等。現代藥理研究表明， 青黛、黃柏對有較強的抑菌作用[22-23]；甘草可減少β受體耐受性發生[24]，使其產生“類腎上腺素”作用，收縮血管；明礬可從細胞中吸收水分，使細胞發生脫水收縮，減少腺體分泌，減少炎癥滲出[25]。牛黃、龍膽草、冰片均有抗炎鎮痛等多重作用[26-28]。

圖 4 養陰生肌散(膜)改善ROU療效的亞組分析圖Fig 4 Subgroup analysis of YangYinShengJi pulvis(membranae) for the improvement of the efficacy of ROU treatment

然而養陰生肌散為傳統中藥方劑，臨床療效確切，但有其散劑固有的缺點。改造為膜劑后，克服了散劑劑量不準、使用時容易散落等諸多不便之缺點，藥膜又能在口腔唾液水份浸溶后黏附在潰瘍表面，使膜內藥物持久釋放而不灑落丟失，保持局部藥物足量發揮療效，并使潰瘍部位得到機械性保護。因此從制劑學角度分析可知，養陰生肌膜優于養陰生肌散。由于目前沒有養陰生肌散與養陰生肌膜直接比較的臨床研究文獻，故本研究采用間接比較的方法證實了兩者的療效差異。

雖然本Meta分析結果表明養陰生肌散(膜)局部治療ROU療效均優于對照組，且養陰生肌膜療效更優于養陰生肌散，不良反應在文獻中未詳細報道。但由于本系統評價納入的11 項臨床研究的文獻質量相對較低，且存在發表性偏倚，尚需進行嚴格的、多中心隨機雙盲對照研究進一步證實其療效和安全性。

圖 5 總有效率結局指標的倒漏斗圖Fig 5 The funnel plot of the total efficacy rate

表 2 養陰生肌散與養陰生肌膜療效的間接比較Tab 2 Indirect comparison of curative effect of YangYinShengJi preparation(pulvis & membranae)