清解扶正方聯合mFOLFOX4方案治療晚期大腸癌的療效觀察

華杭菊 ，林久茂 ，任麗萍 ，盧麗莎 ，朱曉勤 ，陳武進

（1.福建中醫藥大學附屬人民醫院腫瘤內科，福建 福州 350004；2.福建中醫藥大學中西醫結合研究院，福建 福州 350122；3.福建省中西醫結合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

大腸癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均較高，嚴重危害人類的生命與健康［1］。大腸癌目前治療方法廣泛多樣，早期腸癌以手術治療為主，晚期則以化療、靶向、免疫治療為主，化療及靶向治療可改善晚期腸癌癥狀，控制腫瘤生長，延長患者總生存期，但治療副作用大，很多晚期腸癌患者因難以耐受各種副作用而失去治療信心，進而拒絕積極抗腫瘤治療。近年來，各種臨床研究證實中醫藥聯合化療治療晚期大腸癌，能預防和減輕化療藥物不良反應，提高腫瘤化療療效。本研究觀察清解扶正方聯合mFOLFOX4方案治療晚期大腸癌患者臨床療效，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫診斷標準 參照《中國常見惡性腫瘤診治規范》［2］里中晚期大腸癌的診斷標準。

1.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］中“癌毒內阻、脾胃虧虛”證型的辨證標準，癥見腹部腫塊，腹部疼痛，神疲乏力，惡心、嘔吐，納呆，舌暗紅、上有瘀點，苔薄，脈細數。

1.3 納入標準 ① 符合大腸癌診斷標準，組織學或細胞學確診的不能手術切除、復發局部晚期或晚期結直腸癌者；② 年齡18～65歲；③ KPS體能狀態（卡式 Karnofsky 評分）［4］≥60 分；④ 按照實體瘤療效評價標準（RECIST1.1 版）［5］，通過 CT 或者 MRI確定的可測量的病灶；⑤ 患者自愿并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 具有嚴重的急性感染或有傷口感染遷延不愈者；② 合并有嚴重的心肝腎功能異常、造血系統疾病、重度貧血等化療禁忌證者；③二源腫瘤；④ 有明顯腸梗阻癥狀者；⑤ 無法口服中藥或對試驗中藥物成分過敏者；⑥妊娠或哺乳的女性；⑦ 依從性差，無法配合隨訪者。

1.5 一般資料 選取2018年1—12月福建中醫藥大學附屬人民醫院腫瘤內科收治的 “癌毒內阻、脾胃虧虛型”晚期大腸癌患者64例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各32例。2組性別、年齡及病種分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較（）

表1 2組一般資料比較（）

組別對照組觀察組n 男 女 病種分布32 32 16 18 16 14年齡50.54±8.54 53.88±7.68結腸癌18 17直腸癌14 15

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予腸癌標準治療方案mFOLFOX4進行化療：奧沙利鉑（OXA，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），85 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天；左亞葉酸鈣（CF， 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），200 mg／m2，靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶（5-FU，天津金耀集團有限公司），2.4 g／m2持續靜脈泵入 46 h，2周 1次，連續化療3周期為1個療程。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎上聯合清解扶正方治療，藥物組成：炙黃芪30 g，黨參30 g，白花蛇舌草 30 g，半枝蓮 30 g，炒麥芽 30 g，甘草 9 g。心悸失眠者加酸棗仁15 g，茯神15 g，遠志12 g，合歡皮12 g；便中帶血者加槐花12 g，地榆15 g，三七9 g；脫肛下墜者加柴胡9 g，升麻9 g；惡心嘔吐者加旋覆花12 g，代赭石24 g。每日1劑，水煎200 mL，分2次早晚餐后溫服，3個療程為1個周期。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 免疫功能指標 采用流式細胞術檢測2組治療前后外周血中T淋巴細胞亞群和NK細胞活性，分析免疫功能變化情況。

2.2.2 腫瘤標記物 采用酶聯免疫吸附法檢測2組治療前后空腹外周靜脈血腫瘤標志物CA199、CEA變化情況。

2.2.3 生活質量評分 采用生活質量評分量表（KPS）［4］評估 2 組治療前后生活質量，治療療程結束后KPS升高大于10分為增加，降低大于10分為減少，KPS評分改變不及10分的視為穩定。

2.2.4 腫瘤療效評定標準 參照RECIST1.1實體瘤療效標準［5］，① 完全緩解：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結短直徑減少到10 mm以下；②部分緩解：目標靶病灶最大直徑總和減少30%以上；③ 穩定：靶病灶最大直徑總和增加不足20%，減少小于30%；④ 進展：靶病灶最大直徑總和增加至少20%，除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也視為疾病進展）。

總有效率／%＝（完全緩解例數＋部分緩解例數）／總例數×100%

2.2.5 不良反應評定 按WHO中抗腫瘤藥物（0到Ⅳ度）毒性分度進行評價［6］，在化療進行后開始觀察記錄。

2.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布以（）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 2組治療前后免疫功能指標比較 見表2。

表2 2組治療前后免疫功能指標比較（）

表2 2組治療前后免疫功能指標比較（）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組觀察組n 32 32時間治療前治療后治療前治療后CD3／%53.98±11.20 42.23±10.02 51.36±9.80 68.44±9.081）2）CD4／%33.41±9.64 21.24±7.68 37.34±11.23 52.34±7.881）2）CD8／%34.34±5.71 44.32±7.81 36.98±11.23 19.45±12.341）2）CD4／CD8 0.90±0.11 0.55±0.42 0.98±0.75 1.70±0.981）2）NK／%22.50±5.10 16.60±4.70 23.45±5.20 34.45±7.81）2）

3.2 2組治療前后腫瘤標記物比較 見表3。

表3 2組治療前后腫瘤標記物比較（）

表3 2組治療前后腫瘤標記物比較（）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組n 32觀察組32時間治療前治療后治療前治療后CEA（μg／L）10.98±1.20 6.23±1.02 11.02±2.80 2.44±1.081）2）CA199（U／mL）48.41±9.54 40.34±7.88 50.34±11.23 21.24±7.681）2）

3.3 2組治療前后KPS評分比較 見表4。

3.4 2組療效比較 見表5。

3.5 2組不良反應情況比較 見表6。

表4 2組治療前后KPS評分比較（） 分

表4 2組治療前后KPS評分比較（） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組觀察組n 32 32治療前68.33±6.98 64.50±5.56治療后58.65±6.54 82.21±4.521）2）

表5 2組療效比較

表6 2組不良反應情況比較

4 討 論

大腸癌屬中醫“腸覃”“腸癖”“腸積”“臟毒”“積聚”等病癥范疇，腸癌中醫病機以“濕熱蘊毒下迫大腸，熱傷腸絡，毒邪成癰”和“后天脾胃虧虛，臟腑機能失調，氣虛血瘀，氣滯痰阻，癌毒內生”為主要病機。而晚期腸癌因大病久病，正氣受損，外邪侵襲，以“癌毒內阻、脾胃虧虛”的證候最為常見，故清熱解毒、益氣健脾扶正為晚期腸癌的中醫治療大法。

經過多年臨床實踐，結合傳統中醫藥理論，總結出清解扶正基礎方。方中君藥白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒、消腫止痛；炙黃芪、黨參為臣藥，輔助君藥使其解毒而不傷正，具有益氣、健脾、扶正之功；炒麥芽助黃芪、黨參健脾消食為佐藥，炙甘草益氣和中，調和諸藥為佐使。全方合用，標本兼顧，攻補兼施，共奏清熱解毒、益氣健脾扶正之功。課題組前期實驗研究證實，清解扶正方（即：復方白花蛇舌草、清解扶正顆粒）在體外可通過線粒體依賴途徑、死亡受體途徑誘導肝癌細胞凋亡和抑制肝癌細胞增殖發揮抑制肝癌細胞生長的作用［7-8］；可通過阻滯大腸癌細胞在G0／G1期和誘導大腸癌細胞凋亡起到抑制大腸癌細胞生長的作用［9］；顯著改善5-FU引起的小鼠腹瀉癥狀、白細胞降低，減輕腸道黏膜損傷程度，同時該方單獨用藥對小鼠的體質量、白細胞、腸黏膜等未見不良作用［10］。

該方雖然長期在臨床上用于腫瘤治療，但仍缺乏臨床研究報道。本研究結果顯示，觀察組腫瘤化療療效及腫瘤標志物CEA、CA199治療后顯著降低，表明清解扶正方可抑制腫瘤生長，提高化療效果，與課題組前期研究結果所提示白花蛇舌草及半枝蓮均可抑制大腸癌干細胞生長、清解扶正方可誘導大腸癌干細胞凋亡一致［7-10］。在免疫細胞指標方面，觀察組化療后免疫功能改善均顯著優于對照組，考慮主要與方中益氣扶正藥物黃芪、黨參、甘草有關。現代研究證實，補益類中藥可以增強機體免疫功能，促進淋巴細胞、巨噬細胞的生理功能，調節腫瘤免疫微環境［11］。在化療藥物不良反應方面，主要以骨髓抑制、消化道反應為主要表現，2組未見統計學差異，可能與本研究病例納入數不足有關，后期研究可增加納入病例數進一步明確。

綜上所述，清解扶正方配合化療能提高晚期大腸癌患者機體的免疫力，提高化療療效，但未改善化療的不良反應。其機制除與抑制腫瘤細胞凋亡有關外，同時還與提高機體免疫功能，改善腫瘤免疫微環境有關。后期臨床研究中，可加大樣本量，增加觀察指標；同時在基礎研究中，通過體內外實驗及分子生物學技術，進一步明確其抗腫瘤機制及調節免疫微環境的機理，以期能為臨床應用中藥復方治療大腸癌提供可靠的實驗依據，并為中醫藥改善免疫微環境、抑制腫瘤轉移方面的研究提供新的思路，為中西醫結合治療腫瘤開辟新途徑。