頭孢呋辛酯的合成分析

張國峰

摘 要：頭孢呋辛酯是API前體藥物，為半合成第二代廣譜頭孢菌類抗生素。頭孢呋辛酯抗菌譜較廣，對β-內酰胺酶穩定，且在多種革蘭氏陽性、革蘭氏陰性細菌病癥治療中可發揮良好的效果。本文以DMF為溶劑，頭孢呋辛酸及kHCO3分別作為原料和催化劑，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷進行了頭孢呋辛酯合成實驗。并對頭孢呋辛酯合成過程中，催化劑及反應物用量、攪拌速度對頭孢呋辛酯合成效率的影響進行了分析。

關鍵詞：頭孢呋辛酯；合成分析；DMF

前言

頭孢呋辛酯為二代頭孢菌素，具有強烈的脂溶性。通過病患口服可在病患體內水解，并釋放出頭孢呋辛。頭孢呋辛具有良好的抗菌效用，在治療敏感菌引起的中輕度呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿生殖系統感染及淋病具有良好的作用。而為了進一步提高頭孢呋辛酯臨床用療效，對頭孢呋辛酯未定型合成過程進行適當分析具有非常重要的意義。

1.頭孢呋辛酯特點

在臨床應用中，β-內酰胺類抗生素是應用最頻繁的抗感染藥物，而頭孢菌類是β-內酰胺類抗生素主要組成成分。頭孢菌素主要是在內酰胺環β碳原子上具有氨基分布，且與氫化噻嗪駢合后，沿N1-C6軸翻折，從而促使兩環張拉較大。而由于頭孢菌素母核中四元環駢合六元環張力遠小于四元環駢合五元環，因此頭孢菌素類化學性質較穩定[1]。

2.頭孢呋辛酯合成思路

首先，準備合成原料。頭孢呋辛酯主要用原料為頭孢呋辛酸，而DMF、kHCO3、1-乙酰氧-1-溴乙烷分別為反應溶劑、堿、催化劑。

其次，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷后，頭孢呋辛酸可與堿、DMF發生酯化反應。在酯化反應結束之后向溶液內加入適量乙酸乙酯、KHCO3水溶液，進行水解反應。

再次，在水解反應結束后，將溶液靜置一定時間，并在真空環境中進行有機相濃縮。同時加入適當結晶溶液，可得到頭孢呋辛酯結晶型成品。在得到頭孢呋辛酯結晶品后將其溶于丙酮溶液，并干燥后可得到頭孢呋辛酯無定型產品。

最后，在得到頭孢呋辛酯無定型產品之后，綜合利用IR、MS、H-NMR及C-HNM、X射線衍生分析方法，對頭孢呋辛酯內部結構進行分析，確定最終產品構型。

3.頭孢呋辛酯合成分析

3.1合成原料、試劑及設備

本次合成實驗主要選擇純度在98.6%以上的7-ACA，純度在99.1%以上的SMIA，工業級CSI，工業級1-溴乙基酸脂。本次合成實驗主要選擇試劑為某精細化工企業生產的乙酸乙酯、異丙醚、乙腈、甲醇、三氯氧磷、DMF、kHCO3、活性炭等實際；本次合成實驗主要用設備為低溫循環泵、FE21KPlus型酸度計、DLSB-50型低溫循環泵、先驅威鋒ZDJ-5S型自動水分測定儀、島津LC-2015CHT型高效液相色譜儀。

3.2合成過程

以圖2所示，在實際頭孢呋辛酯合成過程中，主要通過7-ACA水解反應，得到D-7-ACA；在得到D-7-ACA產物之后，在kHCO3水溶液中與7位側鏈酰氯混合后，可得到DCC，即3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸；將DCC分離干燥處理后，加入CSI可得到頭孢呋辛酸溶液；最后將頭孢呋辛酸溶解后加入1-溴乙基乙酸酯，通過進一步萃取、脫色、過濾洗滌處理，可以得到頭孢呋辛酯成品。

在具體藥物合成過程中，首先需要進行甲氧亞氨基呋喃乙酰氯合成。即在500mL三口反應瓶內，依次添加60.0g0.40moLDMF、70g0.40moLDMAC、30g0.090moLIISMIA、80mLDMC。將上述物質攪拌均勻之后，靜置至混合液溫度到-18℃，隨后加入32g0.11moL三氯氧磷。靜置150min后，可得到甲氧亞氨基呋喃乙酰氯合成產物[2]。

其次，在得到甲氧亞氨基呋喃乙酰氯產物之后，在1000mL三口反應瓶內，分別加入250mL甲醇、150mL水、50g0.088moLI7-ACA，常溫下攪拌至反應完全。隨后在-32℃環境內加入120mL10%氫氧化鈉，攪拌1h后加入180mLDMC，并使用10%鹽酸調節整體溶液PH至2.0。濾出固體溶液后，進行真空干燥，可得到3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸，即DCC。

再次，在1000mL三口反應瓶中，依次加入180mL乙腈、36g0.075moLDCC中間體、30g0.105moLDSI。反應100min后，加入80mL水，再反應300min，采用氨水調節反應后溶液PH至2.0，過濾、干燥后可得到頭孢呋辛酸。需要注意的是，在整體反應過程中，需控制整體溶液溫度在-30℃--28℃之間。

最后，在1000mL三口反應瓶中，首先加入200mLDMF，在反應瓶內液體溫度下降至28℃之后，迅速加入25gkHCO3及40g0.048moL頭孢呋辛酸，之后在30min內調節反應液PH至5.7-5.8。待溶液PH調節完畢之后，加入23g0.070moL的1-溴乙基乙酸酯，控制反應料溫度至-11.0℃。繼續攪拌35min后，將酯化反應后產物加入混合液中，反應25min之后，收集上層萃取液，并在預冷后3.0%1000mL鹽酸與有機層溶液混合；采用400mL乙酸乙酯洗滌反應后水層，加入2.0g活性炭攪拌脫色，過濾后控制反應料溫度至8℃，隨后加入800mL冷二氯甲烷，并采用5.0%氨水調節反應料PH至8.2，靜置30min后收集有機層；在有機層收集完畢之后，采用2.5%氯化鈉溶液1000mL、硫酸鈉進行有機層洗滌干燥處理。并采用冷異丙醚1000mL進行干燥后溶液結晶處理。45℃下真空干燥，可得到頭孢呋辛酯成品。

若需要制備超微細CXM無定型頭孢呋辛酯，則需要將結晶型頭孢呋辛酯溶于丙酮溶液，并以適當劑量反應溶劑，在低溫恒溫水浴鍋內燒瓶中攪拌反應，在得到CXM白色混懸液后進行真空抽濾、干燥，可獲得溶解速率更快、藥物釋放速率更快的超細微CXM產物。

4.頭孢呋辛酯合成效益影響因素分析

4.1催化劑及其用量對頭孢呋辛酯收率影響

在反應原料用量及反應試劑用量一定的情況下，采用不同類型催化劑，對頭孢呋辛酯收率造成不同影響。本文采用碳酸氫鉀作為催化劑得到頭孢呋辛酯收率為93.5%。若采用碳酸鉀、三乙胺代替碳酸氫鉀，其他合成工序及用量均不變，最終得到頭孢呋辛酯收率分別為89.8%、66.5%。由此可知碳酸氫鉀在頭孢呋辛酯合成中性能較為優越。同時催化劑用量對頭孢呋辛酯收率也有一定影響，在原料DMF為60g，加入25g催化劑頭孢呋辛酯收率為93.5%，若將催化劑用量調整為20g、30g，則頭孢呋辛酯收率分別為85.96%、91.5%，由此可知催化劑用量增多或減少都會對頭孢呋辛酯合成效益造成不利影響[3]。

4.2反應溶劑及中間品對頭孢呋辛酯收率影響

在以往反應工序一定的情況下，分別設置DMF、DMA、二氯甲烷三種反應溶劑，可得到頭孢呋辛酯收率分別為93.5%、94.5%、68.5%。但是由于DMA成本較高，不適合用于大規模生產，因此，可選擇DMF作為頭孢呋辛酯反應溶劑。除此之外適當調整1-乙酰氧-1-溴乙烷用量也會影響頭孢呋辛酯收率，即若1-乙酰氧-1-溴乙烷與頭孢呋辛酯比例為1.2/1時，頭孢呋辛酯收率為86.56%；而當1-乙酰氧-1-溴乙烷與頭孢呋辛酯比例為1.7/1時，頭孢呋辛酯收率為92.8%。因此，在其他條件一定的情況下，可適當調高1-乙酰氧-1-溴乙烷與頭孢呋辛酯比例。

4.3攪拌速度對頭孢呋辛酯收率影響

攪拌速度對頭孢呋辛酯收率影響主要針對超微細CXM頭孢呋辛酯制備工藝。即當頭孢呋辛酯結晶型產品與丙酮溶解時，若采用800r/min的速度進行攪拌時，可得到均勻球型的顆粒粒徑，且整體顆粒分散性較為良好。而采用1200r/min攪拌速度進行攪拌時，顆粒粒徑逐步增大，且由于微觀與宏觀混合作用影響，顆粒粒度也會變寬。

5.總結

綜上所述，在頭孢呋辛酯合成過程中，主要采用二甲基甲酰胺為主要溶劑，碳酸氫鉀為堿性催化劑進行反應。通過高效液相色譜檢測，整體反應物收率可達到93.5%。在實際合成實驗進行過程中，影響頭孢呋辛酯收率及質量的因素主要為催化劑、反應溶劑、結晶溶劑及攪拌速度等。因此，在頭孢呋辛酯實際合成過程中，相關工作人員應依據具體要求，合理控制原料及反應試劑用量，結合反應試劑攪拌速度控制，為頭孢呋辛酯合成后產物質量提供保障。

參考文獻：

[1]曹衛凱.頭孢呋辛酯的合成研究[J].合成技術及應用， 2016，31（2）：4-8.

[2]姚譽陽，何華，左朋禮，等.聚乙二醇-鹽雙水相系統萃取頭孢呋辛酯的研究[J]. 化學研究與應用， 2013， 25（5）：630-635.

[3]梁晟，胡娟妮，吳琦琦，等.頭孢呋辛酯中有關物質的LC-MS/MS分析[J].中國新藥雜志，2014（4）：480-485.