COVID-19疫苗相關性心肌炎研究進展*

盧莉莉,吳霆鑫,賀志成,楊岱瑋

(武漢科技大學醫學院臨床醫學系,湖北武漢 430065)

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)是一種以單股正鏈RNA (+ssRNA)為遺傳物質的β-冠狀病毒。在缺乏特異性治療措施的情況下,疫苗是新型冠狀病毒感染防控的重要手段[1]。截至 2022年7月3日,WHO統計數據表明全球共有286項在研COVID-19疫苗,包括蛋白質亞單位疫苗、病毒載體(非復制)疫苗、DNA疫苗、滅活疫苗、RNA疫苗、病毒載體(復制)疫苗、病毒樣顆粒疫苗、復制病毒載體(Replicating virus vector,VVr)抗原呈遞細胞疫苗、減毒疫苗、非復制病毒載體(Non-replicating viral vector,VVnr)抗原呈遞細胞疫苗等10多種疫苗[2],其中有17款疫苗在全球上市使用。國家衛健委最新統計數據表明,我國累計接種COVID-19疫苗34.9億劑次。在全球大規模接種背景下,疫苗的安全性和有效性同樣重要。

目前,臨床上接種COVID-19疫苗后出現的不良反應以注射部位肌肉疼痛、發熱等癥狀最為常見,但也會出現像心肌炎、房顫這類具有較高死亡率的嚴重不良反應[3]。COVID-19疫苗相關性心肌炎是指在接種COVID-19疫苗后,出現以心肌的局限性或彌漫性的炎性病變為主要表現的疾病。在美國,超過3.5億劑疫苗接種中出現了近1 300例心肌炎相關的報告,不僅如此,在美國和以色列等地都出現了疫苗相關性心肌炎的死亡病例[3]。由于全球范圍內已有多例COVID-19疫苗相關性心肌炎導致死亡的病例報道,對接種人群的健康危害較大,因此本文對COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生概況及其可能的發生機制進行了歸納總結,發現疫苗相關性心肌炎的發生與疫苗的類型、接種劑次、接種人群特征甚至是制備工藝等因素都存在相關性,期望研究者在未來能結合臨床數據開展更多的基礎研究,以明確疫苗相關性心肌炎發生的具體機制,從而為新型疫苗研發、疫苗制備工藝優化、疫苗接種策略制訂以及疫苗相關性心肌炎的防治等提供更多理論依據。

1 COVID-19疫苗相關性心肌炎一般情況分析

1.1 不同地區COVID-19疫苗相關性心肌炎發生概況

1.1.1 美國地區病例概況

自2020年12月至2021年9月,在美國的3.5億劑疫苗接種中報告了近1 300例疫苗相關性心肌炎病例,即每10萬劑疫苗約有3例(0.003%)[4]。其發生率超出美國疾病控制與預防中心(CDC)統計預測的2倍(1.26例/10萬劑)[5]。疫苗接種后心肌炎的實際發生率顯著高于疫苗研發者的預期數值[5],提示COVID-19疫苗接種誘發心肌炎這一不良反應的概率明顯被低估。不僅如此,由于臨床上COVID-19疫苗相關性心肌炎易與其他慢性心臟疾病混淆,可能存在漏診的情況,因此COVID-19疫苗相關性心肌炎的真實發生率可能比報告數據更高。

1.1.2 西亞地區病例概況

2021年6月以色列衛生部公布了一組COVID-19疫苗相關性心肌炎發生率數據,該數據顯示,第一次接種疫苗后90 d內心肌炎的發生率約為4.0例/100萬人,第二次接種疫苗后90 d內心肌炎的發生率約為23.4例/100萬人,較首次接種疫苗后,心肌炎發生率約提高了6倍[6]。這提示COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生不僅與疫苗接種有關,還與疫苗接種的劑次相關[7,8]。在以色列一項對接種COVID-19疫苗后死亡病例的死因調查研究中發現,5%的死亡病例其死因是心肌炎,該結果進一步明確了心肌炎與COVID-19疫苗接種之間的聯系[7]。

1.1.3 歐洲地區病例概況

德國Paul-Ehrlich研究所在2021年8月19日發布的COVID-19疫苗接種報告中公布了來自不同公司的mRNA疫苗接種后心肌炎的發生率[9]。其中,接種BNT162b2疫苗(輝瑞疫苗)的心肌炎發生率為5.69例/100萬劑,接種mRNA-1273疫苗(Moderna疫苗)的心肌炎發生率為0.58例/100萬劑[10-12]。

為進一步明確心肌炎與COVID-19疫苗之間的相關性,意大利國家衛生研究院于2020年12月在意大利開展了一項多區域自我對照病例系列研究(SCCS),該研究是一項針對40歲以下人群開展的心肌炎/心包炎與COVID-19 mRNA疫苗接種之間的相關性調查[13]。在該項研究中,研究對象人群共計接種了超500萬劑的COVID-19 mRNA疫苗,其心肌炎/心包炎的累計發生率約為86例/100萬劑,顯著高于基礎預估的發生水平(3例/100萬劑),提示40歲以下人群的COVID-19 mRNA疫苗接種與心肌炎/心包炎發生存在相關性[13],且其發生率高于美國地區數據[4]。

1.1.4 東亞地區病例概況

中國香港醫院管理局和衛生署開展了一項COVID-19疫苗相關性心肌炎的病例對照研究,期望通過該研究來驗證心肌炎與接種不同種類疫苗之間是否存在關聯性[14]。在這項研究中,接種mRNA疫苗后心肌炎的總發生率為93例/100萬劑,顯著高于滅活疫苗(47例/100萬劑)[14]。截至2021年11月14日,日本累計報告了476例COVID-19疫苗相關性心肌炎病例(其中281例接種BNT162b2疫苗,195例接種mRNA-1273疫苗),疫苗相關性心肌炎的發生率約為15.5例/100萬劑[15]。

從不同地區的數據可以看出,心肌炎的發生與COVID-19疫苗接種存在明確的關聯性,但是在不同地區間其發生率存在較大的差別。考慮到不同地區接種的疫苗類型可能存在差異,因此本文對接種不同類型疫苗的人群的心肌炎發生情況進行了歸納。

1.2 不同類型COVID-19疫苗相關性心肌炎概況

1.2.1 mRNA疫苗

CDC分析了2020年12月29日至2021年6月11日報告的30歲以下人群接種疫苗后疑似心肌炎的病例數據,結果發現其中有323例符合CDC定義的心肌炎標準[16]。這323例心肌炎患者所接種的疫苗分別是BNT162b2疫苗和mRNA-1273疫苗,均為mRNA疫苗[16]。綜合所有病例報道均以男性居多,但病程相對較輕,僅出現極少數死亡病例[16-21]。在歐洲,德國接種BNT162b2疫苗的心肌炎發生率為5.69例/100萬劑,接種mRNA-1273疫苗的心肌炎發生率為0.58例/100萬劑[9-12]。上述數據顯示盡管接種的疫苗類型均為mRNA疫苗,但是接種輝瑞疫苗后心肌炎的發生率較Moderna疫苗高出近10倍。另外,在意大利接種mRNA 疫苗后確診為心肌炎的441病例中,接種BNT162b2疫苗(輝瑞疫苗)占78.5%,接種mRNA-1273疫苗(Moderna疫苗)占21.5%[13]。由此可見,相同類型的疫苗導致心肌炎發生的概率在不同的制造商之間也存在一定差異,這也提示心肌炎的發生可能與制作工藝有關[15]。

1.2.2 腺病毒載體疫苗

Singh等[22]調查認為導致COVID-19疫苗相關性心肌炎的腺病毒載體疫苗主要有AZD1222、ChAdOx1-S1、Ad26、COV2.S以及Sputnik VrAd26/rAd5。在這幾種疫苗所引起的疫苗相關性心肌炎的病例中,均出現心悸、心電圖異常等臨床表現[4]。不過,在接種ChAdOx1-S1疫苗后發生心肌炎的人群中以60歲以上的老年人居多,占比74%,而接種Ad26疫苗所引發的心肌炎人群中以男性居多(65%),發病年齡暫未發現明顯差異[4]。總體看來,腺病毒載體疫苗所導致的疫苗相關性心肌炎預后均較好,且不同種類腺病毒載體疫苗接種后導致的心肌炎的發生率無顯著差異。

1.2.3 滅活疫苗

在中國香港,還針對不同疫苗類型與心肌炎發生的關聯性進行了分析[13],研究結果指出,接種滅活疫苗(CoronaVac)后,心肌炎發生率為0.31例/10萬劑;接種mRNA疫苗(BNT162b2)后,心肌炎發生率為0.57例/10萬劑,由此可見,接種mRNA疫苗后心肌炎的發生率較滅活疫苗高[13]。

截至2022年1月,臨床上報道發生COVID-19疫苗相關性心肌炎的疫苗包含mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗以及滅活疫苗3種類型共6款疫苗,每款疫苗接種后發生疫苗相關性心肌炎的簡要情況如表1所示。

續表

2 COVID-19疫苗相關性心肌炎可能的發生機制

通過分析COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生概況,可知疫苗相關性心肌炎的發生與性別、疫苗接種劑次、疫苗類型甚至是制作工藝等因素之間都存在一定聯系,因此,本文進一步歸納總結COVID-19疫苗相關性心肌炎可能的發生機制。

2.1 COVID-19疫苗相關性心肌炎與睪酮的關系

最新數據表明,發生COVID-19疫苗相關性心肌炎的患者中男性占比約為79%,顯著高于女性[5]。Patel等[16]研究推測,COVID-19疫苗相關性心肌炎發生人群的性別差異可能與睪酮水平有關。睪酮具有抑制抗炎細胞和加強Th1型免疫反應的作用[5,29,37]。較高水平的睪酮可促進雄性小鼠體內Th1CD4+細胞反應,加劇心肌組織炎性損傷[38]。由此,推測COVID-19疫苗相關性心肌炎患者以男性居多,可能與男性患者體內睪酮水平相對較高有關。

2.2 COVID-19疫苗相關性心肌炎與腺病毒載體的關系

Ad26和AZD1222疫苗分別由重組人腺病毒載體(26型)和黑猩猩腺病毒載體組成,兩者都編碼SARS-CoV-2刺突蛋白[5]。在接種此類疫苗后,疫苗成分中的腺病毒載體可直接感染心包,使SARS-CoV-2刺突蛋白在心臟局部高表達,從而引發機體局部免疫反應過度并導致心肌炎性損傷,患者可出現心肌肌鈣蛋白T(cTnT)水平升高[5,30,32]。這可能是以腺病毒為載體的COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生機制之一。

2.3 COVID-19疫苗相關性心肌炎與mRNA疫苗免疫原性的關系

mRNA疫苗在進入細胞前會暴露出RNA分子(外源物),使mRNA疫苗本身具有一定的免疫原性,且穩定性較差的mRNA疫苗更易暴露RNA從而增強免疫原性[5,7]。RNA片段被樹突狀細胞或表達Toll樣受體的細胞識別,從而激活機體先天性和特異性免疫反應,釋放大量細胞因子,導致炎癥的發生,這可能是mRNA疫苗導致心肌炎的機制之一[5]。

為減少mRNA疫苗因其免疫原性而導致的疫苗相關性心肌炎的發生,需提高疫苗的穩定性,降低其免疫原性,以減少其對機體免疫系統的刺激[7]。另外,同為mRNA疫苗,Moderna疫苗(mRNA-1273)的免疫原性遠遠弱于輝瑞疫苗(BNT162b2)[39]。Hajra等[8]指出輝瑞疫苗對儲存溫度的要求較高,疫苗需要保存在-80 ℃至-60 ℃之間;而Moderna疫苗的儲存溫度在-25 ℃至-15 ℃之間,這樣的儲存溫度更容易維護與保持。而穩定適宜的溫度能保持mRNA疫苗的穩定性,降低疫苗的免疫原性[39]。這也解釋了為何同為mRNA疫苗,但是接種BNT162b2疫苗后心肌炎的發生率較mRNA-1273疫苗要高。

mRNA疫苗的制作工藝對其免疫原性也有一定影響。在制備mRNA疫苗過程中,可通過改變核苷修飾來降低疫苗的免疫原性。比如mRNA中的核苷可以被修飾為N1-甲基假尿苷而不是N1-甲基尿苷,這樣可以顯著降低其免疫原性[7]。此外,在mRNA疫苗成分中加入脂質納米顆粒(LNPs)也有助于降低mRNA分子在生理條件下固有的免疫原性[7]。

2.4 COVID-19疫苗相關性心肌炎與遞送載體引發超敏反應的關系

臨床上有部分COVID-19疫苗相關性心肌炎表現出超敏反應癥狀[33,40-43],表現為心肌組織出現大量嗜酸性粒細胞浸潤,并可能存在淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞和細胞碎片等[5,44]。通過研究多例接種BNT162b2疫苗(mRNA疫苗)的組織樣本可以發現,炎性細胞的浸潤及浸潤細胞的種類特征與超敏反應一致[5,33]。這表明在此類病例中,疫苗相關性心肌炎的發生可能與超敏反應有關[35,45]。脂質納米顆粒是mRNA疫苗的遞送載體,它可以穩定游離mRNA,幫助mRNA進入宿主細胞[5]。脂質納米顆粒中最關鍵的成分是可變電離脂質(即mRNA-1273疫苗中的SM-102,BNT162b2疫苗中的ALC-0315),該成分可導致機體出現超敏反應。這可能是COVID-19疫苗相關性心肌炎發生的原因之一[26,46]。

2.5 COVID-19疫苗相關性心肌炎與兒茶酚胺的關系

Gill等[45]在對部分COVID-19疫苗接種后死亡的病例分析時發現,這些病例中出現腎上腺素含量異常增高的現象。腎上腺素屬于兒茶酚胺類激素,其異常表達可誘導機體出現應激性心肌炎,表現為心外膜血管痙攣、微血管功能障礙、伴有心室流入道或流出道梗阻的高動力收縮[36]。兒茶酚胺作為氧自由基的潛在來源之一,可以干擾鈉和鈣轉運;另外,人體內高水平的兒茶酚胺可通過環磷酸腺苷(AMP)增加跨心肌細胞膜鈣離子內流和細胞鈣超載,從而導致心肌細胞功能障礙,引發應激性心肌炎[36]。因此,兒茶酚胺誘導的應激性心肌炎也可能是COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生機制之一。

3 展望

疫苗相關性心肌炎是COVID-19疫苗接種后的不良反應之一,嚴重者可導致患者死亡,在接種人口基數巨大的情況下該不良反應不容忽視。本文在總結不同國家疫苗安全監測數據及相關病例報道后發現,COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生與疫苗的類型、接種劑次以及接種人群特征等因素都存在一定的相關性。綜合分析現有的機制可知,不同類型疫苗所引起心肌炎的機制各不相同。首先,由于睪酮可能在疫苗相關性心肌炎的發生中起一定作用,因此在大部分的報道病例中以男性病例居多[5]。其次,mRNA疫苗誘發心肌炎的機制與其免疫原性相關,因此在接種mRNA疫苗的人群中發生心肌炎的病例有明顯的年齡傾向性,以青年居多,且與接種劑次明顯相關;腺病毒載體疫苗誘發心肌炎與載體(腺病毒)本身易結合心臟組織有關,因此其誘發心肌炎的病例沒有明顯的年齡傾向,且和接種劑次也無明顯關聯;滅活疫苗誘發的心肌炎病例雖然與年齡無關,但是與接種劑次存在明顯關聯,提示其引起心肌炎或與機體的免疫反應有關。此外,通過多項對mRNA疫苗BNT162b2和mRNA-1273的比較研究可以看出,疫苗制備工藝與疫苗引發的不良反應之間存在很大的關聯性,因此在后續的疫苗研發工作中,疫苗輔料的選擇以及制備工藝的優化也是研發人員應重點關注的內容。目前對COVID-19疫苗相關性心肌炎的發生機制研究尚處于起步階段,本文所提及的機制研究以相關性分析居多,直接實驗證據略顯不足,因此未來需結合臨床數據開展更多的基礎研究以明確疫苗相關性心肌炎發生的具體機制,為后續新型COVID-19疫苗的研發以及現有疫苗的優化,特別是在降低mRNA疫苗的免疫原性以及降低其副作用等方面提供新的啟示。