納米材料介導的siRNA和抗癌藥物遞送系統的研究進展

施麗君

（宜康（杭州）生物技術有限公司，浙江 杭州 310000）

癌癥已成為嚴重危害人類健康的重大疾病之一，因此，人類一直致力于尋找新的癌癥治療方法。其中，探索并編輯參與癌癥發生發展過程中的相關基因就是其中一個重要策略。越來越多的研究表明，RNA干擾（RNAi）是一種有前景的基因操作技術，無論是單獨使用，或與其他治療方法聯合使用均具有治療潛力[1]。然而，基于siRNA或shRNA的治療方法需要將他們成功遞送至目標部位。因此，亟需找到一個安全而有效的載體系統。

載體系統包括兩大類，病毒類載體系統和非病毒載體系統。病毒載體由于其具有免疫原性和不良基因突變效應存在著巨大的爭議。為了彌補這些缺點，涌現了各種基于納米顆粒的非病毒載體系統。盡管其轉染效率低于病毒載體，但推動了siRNA在癌癥治療中的發展。目前已有報道顯示納米顆粒遞送系統可以提高siRNA的系統穩定性、防止其過早降解和體內被快速清除，從而增強對目的基因的靶向選擇。

siRNA與其他抗癌療法的聯合使用已初步顯示出其優勢，尤其能有效克服癌癥對其他療法敏感性低的障礙。此外，納米藥物遞送系統的改進還提高了siRNA和其他治療藥物的共遞送的效率[2]。目前已經研發了多種抗癌治療劑與siRNA聯用的納米顆粒載體。本文將主要闡述癌癥治療中siRNA-化療組合的納米遞送系統的相關進展。

1 納米顆粒介導的siRNA和其他化學藥物的的共遞送系統

化療藥物已經作為治療許多癌癥的一線藥物。然而，腫瘤異質性和耐藥性極大地降低了臨床常用的多種抗癌藥物的療效[3]。因此產生了多種化療藥物與核酸治療藥聯合的療法，該方法主要通過沉默參與藥物耐受和抗凋亡途徑中的相關基因、恢復腫瘤抑制基因或者通過引入凋亡基因來增加化療藥物療效。化療藥物與siRNA聯合治療主要通過兩種途徑實現：化療藥物和siRNA分開同時給藥或者通過載體將化療藥物和siRNA共同遞送至病灶部位，顯而易見，后者的治療效果更佳。

使用納米載體可以實現多種治療藥物共同運送至病灶部位，并且載體的載藥能力和不同藥物的釋放都可以被人為控制。目前為止，不同的納米載體（例如脂質體、聚合物、無機納米載體等）已經被設計及應用于遞送siRNA和化療藥物。

2 脂質體納米顆粒

眾所周知，脂質體具有攜帶核酸和化療藥物的能力。由于脂質體的組分非常容易修飾，使其易與核酸相互作用，且脂質體可同時包裹一種或多種藥物，使其在載體領域得到廣泛應用。

簡單的聚乙二醇化脂質體，復雜的刺激響應脂質體和靶向脂質體都已作為siRNA和化療藥物的載體應用于腫瘤治療中。脂質體載體經聚乙二醇修飾后可延長其在體內的循環時間，并可將BCL2 siRNA與多烯紫杉醇（DTX） 運送至肺癌病灶部位，在體內及體外研究中均顯示出良好的治療效果[4]。

3 聚合物納米顆粒

聚合物納米顆粒為siRNA和抗癌藥物共同遞送提供了很好的平臺。聚合物納米顆粒可以很容易改變尺寸，并通過物理或離子相互作用實現有效載藥和包裹基因的能力。它們是構建核-殼納米顆粒的理想平臺，可同時攜帶多種試劑，如siRNA，質粒DNA（pDNA）和化學治療藥物[5]。

最近，Wei等人介紹了一種改良的基于殼聚糖的納米顆粒系統，用于共同遞送mTERT siRNA和紫杉醇。使用N-（（2-羥基-3-三甲基銨） 丙基） 殼聚糖氯化物（HTCC）制備納米顆粒平臺，由于其具有與siRNA相互作用的正電荷，該系統在體內可以有效地遞送siRNA。然后將該基于殼聚糖的納米顆粒開發成包封紫杉醇和mTERT siRNA的二合一共遞送系統，這種共遞送策略增強了紫杉醇的功效，使體內腫瘤得到顯著抑制。

4 無機納米載體材料

無機納米材料是用于共載siRNA和其他治療劑的常用載體，其具有獨特的物理化學性質，例如尺寸小，比表面積大，生物體中相對穩定，表面易修飾等[6]。

最近的研究表明，金納米粒子或納米棒（AuNP）作為常見的無機納米材料具有很好的穩定性，生物相容性以及表面易修飾和結合的能力，所以金納米材料是一種極佳的基因載體[7]。siRNA可以通過靜電相互作用或巰基結合到金納米粒子上，或者可以吸附到金納米粒子表面上的陽離子聚合物涂層上。最近一項研究發現，金納米棒可共載阿霉素和ASCL1 siRNA，并通過奧曲肽使其靶向進入神經內分泌（NE）癌細胞中，阿霉素與金納米顆粒通過具有PH敏感的腙鍵連接，siRNA與金納米載體表面的聚-L-精氨酸形成復合物，同時靶向配體奧曲肽與聚-L-精氨酸聚合物連接。使用這種協同載體系統處理NE細胞，可有效增加靶向細胞攝取，增強ASCL1基因沉默，有效的抑制了細胞增殖。

5 結語

納米材料載體已廣泛用于遞送核酸治療劑和其他抗癌藥物，納米載體具有多種優點包括提高的藥物穩定性，防止被生物降解，改變藥物藥代動力學，增強生物利用度，同時可通過增強滲透和保留效應促進藥物在腫瘤部位的積累，提高治療效果。在過去的十年中，納米材料載體已被成功地用于遞送多種抗癌劑，共同遞送系統通過協同效應來提高治療效果。共載siRNA與化療藥物可同時影響涉及癌細胞生長、轉移或藥物抗性的多種途徑或蛋白，通過協同效應提高治療效果。脂質體、聚合物納米顆粒和無機納米顆粒在共同遞送基因（siRNA、miRNA和pDNA） 與抗癌藥物（化療試劑，小分子抑制劑或光動力劑）領域得到廣泛應用。

盡管近年來基于納米顆粒載體的遞送體系已經取得了進展，但挑戰仍然存在。一個重要問題是合成復雜載體材料時使用多種原材料，而每種組分的安全性均需進行評估，以減少材料脫靶效應或毒性。為了將這些納米材料載體應用到臨床中，建議在合成納米載體時使用FDA批準的材料，并通過設計引入針對癌細胞中過表達的特異性受體的靶向配體，提高siRNA和抗癌藥物共同遞送的效率。