耳穴壓豆聯(lián)合唑來膦酸治療去勢抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛28例臨床觀察

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，廣東 中山 528400

前列腺癌是國內(nèi)近年來發(fā)病率增長較快的男性惡性腫瘤。2012年一份涉及多個國家的調(diào)查報告顯示，中國正成為前列腺癌發(fā)病率增長最快的國家之一，近20年來中國的前列腺癌發(fā)病率每年增長高達(dá)13.4%，并且有進(jìn)一步增加的趨勢[1]。國內(nèi)由于民眾缺乏保健意識，加上篩查工作滯后，許多患者初次診斷前列腺癌時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，此時內(nèi)分泌治療作為激素依賴型前列腺癌的一線治療，往往只能維持14～30個月，幾乎所有患者最終會進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastaticCastration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)[2]。前列腺癌進(jìn)入晚期階段，骨轉(zhuǎn)移病灶疼痛劇烈，并且容易發(fā)生病理性骨折，對患者及其家屬造成巨大折磨[3]。國內(nèi)指南建議雙膦酸磷酸鹽作為多種骨轉(zhuǎn)移的一線用藥，能有效治療骨破壞，緩解骨痛，預(yù)防和推遲骨相關(guān)事件的發(fā)生[4]。我院對53例合并骨轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者采用中醫(yī)耳穴壓豆聯(lián)合靜脈滴注唑來膦酸治療，有效緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛并提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2017年12月泌尿外科收治的mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者53例，隨機分為對照組25例及觀察組28例。對照組年齡61～82歲，平均年齡( 72.4±14.8)歲；確診mCRPC骨轉(zhuǎn)移3～8個月，平均病程 (4.0±1.4)個月;血清PSA20～115 ng/mL,平均值(56.3± 14.1)ng/mL。觀察組年齡59～81歲，平均年齡(71.7±15.5)歲；確診mCRPC骨轉(zhuǎn)移3～23個月，平均病程(5.2±1.4)個月；血清PSA15～116ng/mL，平均值(53.4±7.0)ng/mL。兩組年齡、血清PSA、病程、一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中關(guān)于去勢抵抗性前列腺癌的定義：經(jīng)前列腺穿刺活檢病理確診，經(jīng)過初次持續(xù)激素剝奪治療(ADT)后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌，同時具備以下條件：①血清睪酮達(dá)去勢水平(<50 g/dL或<1.7 nmol/L)；②每隔1周，連續(xù)3次PSA上升，比最低值升高50%以上；③X線檢查或CT檢查或全身骨掃描示存在骨轉(zhuǎn)移病灶[4]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般情況尚可，預(yù)期壽命大于3個月，意識清醒，能對自身的疼痛不適清楚表達(dá)，同意參加本研究；②既往未行骨轉(zhuǎn)移灶放射治療，未使用過雙磷酸鹽；③肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識不清，不能正常表達(dá)，病情嚴(yán)重，生命體征不穩(wěn)定，合并有嚴(yán)重的心肺功能低下或肝腎功能損害，過敏體質(zhì)，對雙膦酸磷酸鹽過敏者。

1.4 治療方法 在維持基本治療(營養(yǎng)支持對癥治療)的基礎(chǔ)上，對照組單純用唑來膦酸(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥；批號：30150828)治療，4 mg唑來膦酸+100 mL 0.9%生理鹽水靜滴，15 min/次，每4周重復(fù)1次，共治療8周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用耳穴壓豆。采用中醫(yī)耳穴壓豆法，王不留行籽耳貼。參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T13734-92耳穴名稱和部位》耳穴取穴[5]。在一側(cè)耳廓取以下基本穴位：神門、交感、皮質(zhì)下(神門：三角窩內(nèi)，對耳輪上下角分叉處稍上方；交感：對耳輪下角末端與耳輪交界處；皮質(zhì)下：在對耳屏內(nèi)側(cè)面下1/2)，再根據(jù)骨轉(zhuǎn)移部位增加腰骶椎、胸椎、頸椎、髖、膝、踝等穴位。用耳穴探針按壓耳穴找出最敏感的痛點作為治療的穴位。選定穴位后，局部用75%酒精消毒耳廓、待干，將生王不留行籽用膠布以壓丸法壓貼在選用的耳穴上。每次貼壓一側(cè)耳穴，兩耳輪換，每周一、四更換耳貼，持續(xù)治療8周。按壓方法：拇指放于耳廓背部，食指置于耳廓內(nèi)側(cè)已壓丸的耳穴處，拇指食指對捏按壓，用力由輕到重，每次每穴按壓一分鐘，每4小時一次，得氣時會出現(xiàn)酸、麻、脹感。注意事項：按壓前修剪過長指甲，防指甲損傷耳朵；洗臉、沐浴時注意不要弄濕耳廓皮膚，耳貼濕水脫落時應(yīng)及時更換；發(fā)現(xiàn)耳穴局部紅腫、起皮疹、瘙癢、或破損，應(yīng)立即停止壓豆。

1.5 觀察指標(biāo) 本研究以視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS)作為骨痛評分，以0～10分評估疼痛程度，0分表示無痛，隨著疼痛加重分值逐步增加，10分表示劇痛難忍，記錄患者在治療前、治療后2周、4周、6周、8周的VAS疼痛評分。以生活質(zhì)量評分量表(The Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument PROSQOLI)作為生活質(zhì)量評分，進(jìn)行療效評價指標(biāo)。生活質(zhì)量評分量表(PROSQOLI量表)把體力、疼痛、疲勞程度、食欲、家庭/婚姻關(guān)系、便秘情況、情緒、排便情況以及總體感覺等以分值形式進(jìn)行量化，分值越高提示情況越好，單項滿分為100分，通過PROSQOLI量表可以客觀反映去勢抵抗性前列腺癌患者的病情對其生活質(zhì)量的影響[6]，記錄兩組患者于治療前、治療后的PROSQOLI評分。同時監(jiān)測兩組治療前后肝腎功能、血常規(guī)以及不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后疼痛評分比較 觀察組與對照組在治療后較治療前疼痛評分均有下降，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組對骨痛的緩解程度明顯優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組疼痛評分下降速度比對照組更快，在治療2周后迅速下降至(2.82±1.36)，而且在隨后治療中保持低值，提示骨痛緩解所需時間及療效的維持，觀察組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后疼痛評分比較 (分，

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 觀察組和治療組在治療后生活質(zhì)量多項指標(biāo)(包括疼痛、體力、疲勞程度、食欲、情緒、排尿情況及總體感覺)量化評分明顯高于治療前(P<0.05)；而且在疼痛、食欲、情緒及總體感覺方面觀察組評分明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

項目 對照組(n=25) 觀察組(n=28) 治療前治療后治療前治療后疼痛50.87±13.1164.13±10.2951.32±11.6573.18±12.31*#體力44.53±12.0348.21±11.5843.68±12.0352.86±11.18*疲勞程度45.64±13.1349.15±12.1845.39±12.6853.11±15.20*食欲45.36±13.6549.12±14.2645.28±15.2556.22±15.2*#便秘情況61.12±13.5660.89±15.4260.33±14.2563.89±12.2家庭/婚姻關(guān)系79.89±15.2380.12±13.5280.21±10.3880.90±10.05情緒56.45±15.8766.54±14.2356.18±15.3273.22±16.28*#排尿情況53.42±14.2356.31±10.2053.33±15.2357.48±10.28*總體感覺52.31±13.2463.13±12.5651.38±15.6273.15±12.61*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療前后肝腎功能均正常，未發(fā)生肝腎功能損害情況。未發(fā)生低血鈣、抽搐、血細(xì)胞減少、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

3 討論

近年來我國前列腺癌病例明顯增加，新發(fā)病例增幅明顯，持續(xù)增長的發(fā)病率使病人量空前增加，而且這種發(fā)病趨勢正從城市向農(nóng)村蔓延，目前已成為老年男性泌尿生殖系腫瘤的第一位[7]。由于早期前列腺癌無特異癥狀體征，加上篩查不足，多數(shù)患者被確診時已失去了根治性治療的機會，內(nèi)分泌治療作為激素敏感型前列腺癌一線治療方案維持有效時間一般不超過30個月，幾乎所有患者最后會進(jìn)入去勢抵抗前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)階段[8]，約90%去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者有骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)[9]，CRPC合并骨轉(zhuǎn)移及/或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌，病情迅速惡化，中位生存期不足20個月。

mCRPC作為前列腺癌病程的終末階段，患者盡管多數(shù)沒有治愈希望，但骨痛對患者的生存質(zhì)量影響巨大，晚期前列腺癌患者最常見也是最痛苦的并發(fā)癥是骨痛，特點可以為持續(xù)性的也可是間斷性的，可為固定的也可為遷移性的，疼痛多在活動或支撐時加重。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨痛的直接原因之一可能是病灶處成骨和溶骨作用的PEG1和PEG2分泌增加，也可能為轉(zhuǎn)移腫瘤引起的骨骼腫脹或腫瘤骨膜刺激[10]。

《2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》建議：目前對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療強調(diào)多學(xué)科協(xié)作，綜合性治療，治療方法主要包括：針對原前列腺癌的系統(tǒng)內(nèi)科治療(又分為內(nèi)分泌治療、化療、分子靶向治療和免疫治療)、雙膦酸鹽類藥物治療、放療、外科治療、疼痛治療[4]。唑來磷酸是第3代雙膦酸鹽類藥物，是目前常用的抗骨轉(zhuǎn)移藥物，可抑制破骨細(xì)胞的活性，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)。強效雙磷酸鹽制劑——唑來膦酸作為骨靶向治療藥物，可降低多種類型腫瘤發(fā)生骨相關(guān)事件(SREs)的風(fēng)險或延遲其進(jìn)展[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前列腺癌屬中醫(yī)學(xué)“積聚”、“癃閉”、“尿血”、“勞淋”、“癥瘕”等范疇。隨著疾病進(jìn)展發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后癥狀復(fù)雜，辨證難度較大。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：晚期前列腺癌總的病因病機是本虛標(biāo)實，虛實夾雜，本虛以陰陽失調(diào)，脾腎兩虛為主，邪實以兼夾濕、痰、瘀、毒等為多見[12-13]。骨轉(zhuǎn)移屬于“骨疽”、“石癰”等范疇，其病機有“不榮則痛”、“不通則痛”兩方面。其由于正氣虧虛，五臟六腑失榮，不能滋養(yǎng)。腎氣虛，腎主骨、生髓機能喪失；骨骼失養(yǎng)，骨不生不堅，致使骨質(zhì)脆弱。患者病久，情志不暢，肝失疏泄，氣機阻滯，氣滯則血瘀，故痛處固定不移。痰瘀邪毒留于經(jīng)筋骨骱之中，致經(jīng)脈瘀阻凝滯，發(fā)為骨痛[14]，由此可見按中醫(yī)理論mCRPC是病入膏肓階段。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)同中醫(yī)藥作為姑息醫(yī)學(xué)的重要組成部分，應(yīng)聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)早期介入并且貫穿治療全過程[15]。中醫(yī)藥緩解晚期癌癥疼痛，提高生活質(zhì)量，甚至實現(xiàn)帶瘤生存有一定作用，已成為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移綜合治療的重要手段[16]。中醫(yī)耳穴療法作為中醫(yī)綜合療法中非藥物治療的重要手段正受到越來越多的關(guān)注。王慶全等[17]用耳穴療法聯(lián)合嗎啡治療癌痛，陸曉峰等[18]用耳穴療法減輕止痛藥物不良反應(yīng)，都取得了良好的效果。

中醫(yī)理論認(rèn)為耳朵是人體臟腑微縮投影，耳廓上的穴位通過經(jīng)絡(luò)聯(lián)系與臟腑相對應(yīng)，通過刺激耳穴，可以調(diào)節(jié)臟腑經(jīng)絡(luò)機能，達(dá)到調(diào)經(jīng)通絡(luò)、通調(diào)氣血、安神定志的作用。本研究中選取了有直接鎮(zhèn)痛作用的神門、交感、皮質(zhì)下穴為主要穴位，再根據(jù)骨轉(zhuǎn)移部位增加相應(yīng)穴位，如腰骶椎、胸椎、頸椎、髖、膝、踝等穴位，引導(dǎo)調(diào)節(jié)機制直接作用于病變部位。本研究結(jié)果表明，中醫(yī)耳穴壓籽法聯(lián)合唑來膦酸，較單純使用唑來膦酸有較好的疼痛緩解效果，縮短止痛起效時間。推測耳穴的鎮(zhèn)靜安神作用可減輕應(yīng)激反應(yīng)，減輕唑來膦酸的惡心、厭食、乏力、失眠等副作用使患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并減輕患者緊張焦慮情緒，利于睡眠和休息，有效改善患者的睡眠精神狀態(tài)、食欲、情緒、體力、排尿等情況，提高了患者生命質(zhì)量。耳穴壓豆聯(lián)合唑來膦酸可有效緩解轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛，改善患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。