脾切除術后門靜脈血栓一例及抗凝治療體會

仇麗霞，聶 巍，范作鵬，梁 珊，劉增力，劉曉慧，林 偉，柳雅立，張 晶

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院丙肝與中毒性肝病科，北京 100069)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指在門靜脈主干發生的血栓，包括其左右肝內分支，甚至可延伸至脾或腸系膜上靜脈或肝臟門靜脈分支。發生PVT可進一步加重門靜脈高壓，引起消化道反復出血、頑固性腹水，加重肝功能惡化，引起嚴重臨床后果。近年來，肝硬化合并PVT患者逐漸增加，越來越引起關注，關于PVT的預防及治療也多有討論[1]。而消化道出血二級預防方案中，脾切除賁門周圍血管斷流術是常用方案，大部分術后患者可獲得持久的預防再次食管胃靜脈曲張破裂出血。本研究納入患者的特殊性在于脾切除術后未進行充分抗凝，快速PVT形成，從而再次消化道出血。而分析整個過程，患者在術后未及時充分抗凝是由于凝血項異常，主診醫師對于出血風險的顧慮。但凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長，并不代表出血風險一定增大，在臨床中需結合患者血栓彈力圖檢查，判斷肝硬化患者凝血再平衡。血栓彈力圖是唯一能夠反映血液凝固的啟動、血塊形成和纖維溶解全過程的檢測方法，較好地反映肝硬化患者凝血功能，可以用來評估出血風險。因此，聯合血栓彈力圖等凝血項目檢測，可以充分評估凝血功能及出血風險，更好地指導臨床抗凝治療。

1 臨床資料

患者，李某某，男，51歲，農民，因“肝病史2年”于2017年5月26日門診以“肝炎肝硬化”收入院。患者2年前因腹脹就診于當地醫院，查乙肝標志物陽性，乙型肝炎病毒DNA高載量，肝功能輕度異常，診斷為“肝炎肝硬化，失代償期，乙型，腹水”，給予恩替卡韋抗病毒治療，利尿劑對癥治療，病情好轉。1個月前患者發現丙型肝炎抗體陽性，丙型肝炎病毒RNA 6.36×105IU/mL，丙型肝炎基因型1b。2周前患者無明顯誘因出現黑便，伴血紅蛋白下降，就診于當地醫院急診，考慮上消化道出血，給予止血、抑酸、降門靜脈壓等治療，出血停止，未行胃鏡檢查，為進一步診治來我院就診。患者既往有單采血漿病史，否認糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史。入院查體：神清，精神弱，心率59次/min，貧血貌，慢性肝病面容，心肺(-)，腹軟，無壓痛、反跳痛，移動性濁音可疑，雙下肢無水腫，神經系統(-)。入院實驗室檢查如下。血常規：白細胞計數3.22×109/L，紅細胞計數3.83×1012/L，血紅蛋白87.0 g/L，血細胞比容16.7%，血小板計數70×109/L，淋巴細胞0.149，中性粒細胞百分比0.754；凝血功能：凝血酶原時間16.6 s，凝血酶原活動度53%，凝血酶原國際標準化比值(international normalized ratio，INR)1.48，活化部分凝血活酶時間36.8 s，纖維蛋白原含量1.55 g/L；肝腎功能：丙氨酸轉氨酶14.7 U/L，天冬氨酸轉氨酶28.8 U/L，總膽紅素32.4 μmol/L，直接膽紅素12.7 μmol/L,白蛋白30.7 g/L，球蛋白34.1 g/L，尿素4.54 mmol/L，肌酐55 μmol/L，γ-谷氨酰轉肽酶23.6 U/L，堿性磷酸酶113.5 U/L；乙肝五項：乙肝表面抗原(+)，乙肝表面抗體(-)，e抗原(-)，e抗體(+)，核心抗體(+)；甲狀腺功能、自身抗體、甲胎蛋白等均正常。輔助檢查如下。腹部CT：肝硬化伴多發再生結節形成，脾大，側支循環形成，少量腹水；肝內多發囊腫，膽囊炎，膽囊結石。胃鏡提示：食管靜脈重度曲張，紅色征陽性，胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病。入院診斷：肝炎肝硬化，失代償期，乙型肝炎+丙型肝炎，食管靜脈曲張，胃底靜脈曲張，門靜脈高壓性胃病，腹水，低蛋白血癥，心律失常，竇性心動過緩。

患者竇性心動過緩，無法應用非選擇性β受體阻滯劑降低門靜脈壓力，預防消化道出血，故請外科、介入科及消化科會診，介入科建議可行經頸靜脈途徑肝內支架門體分流術降低門靜脈壓力，消化科建議可行內鏡下硬化治療預防再次消化道出血，外科會診后分析，目前外科脾切除手術適應證包括：①內科、內鏡、介入治療效果差；②經濟條件差；③重度曲張近期出血量非常大；④重度脾亢。本例患者符合第3條，故有外科手術指征。患者和家屬商議后選擇外科手術，于2017年6月26日行脾切斷流術+肝活檢術。術后因患者PT延長，考慮出血風險，外科僅給予阿司匹林100 mg/d抗血小板凝集治療，術后11 d，即7月6日腹部B超發現門靜脈栓子，外科囑患者繼續應用阿司匹林治療，隨即出院。出院后5 d，即2017年7月11日患者無明顯誘因再次出現黑便，共3次，總量約600 g，伴心悸不適，就診于我院急診，化驗血紅蛋白44.0 g/L，為進一步診治再次收入病房。患者入院后停用阿司匹林，給予止血、抑酸、降門靜脈壓等治療，患者出血停止。復查胃鏡，可見食管胃靜脈仍重度曲張，先后于2017年7月25日及9月8日行2次食管靜脈曲張硬化術治療，于2017年9月12日加用低分子量肝素鈉(吉派林)3 000 U/次，2次/d治療，療程3個月時復查門靜脈栓子明顯縮小好轉，復查內鏡可見食管靜脈曲張程度減輕。溶栓前門靜脈血管彩色多普勒超聲：內徑11 mm，最大流速15.7 cm/s，平均流速13 cm/s；溶栓后門靜脈血管彩色多普勒超聲：內徑13 mm，最大流速31.9 cm/s，平均流速22.7 cm/s。溶栓前后肝功能及凝血功能穩定。患者的病情穩定，治療成功。

2 討 論

食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期常見的并發癥和主要的致死原因之一，防止這些患者首次出血和再出血是降低其病死率最有效和最重要的措施[1]。2016年美國肝病學會制訂的關于肝硬化門靜脈高壓出血二級預防方案，非選擇β受體阻滯劑聯合內鏡下套扎治療是預防再出血的一線治療方案[2]。考慮到該患者合并竇性心動過緩，無法應用非選擇性β受體阻滯劑，而內鏡下治療需多次鞏固治療，費用高、周期長及不確定的療效往往導致患者放棄治療。患者最終選擇用脾切除賁門周圍血管斷流術，大多數手術患者可以長期降低門靜脈壓力，從而降低再次消化道出血的風險。但患者脾切除術后，快速形成PVT，門靜脈高壓，并再次出現消化道出血，需要進一分析原因并總結經驗教訓。

PVT是肝硬化患者的常見并發癥，CT或磁共振成像診斷發病率為10%～12%，年發生率為4.6%～12.8%，此外PVT可以作為肝硬化失代償期的重要標志[3]。在肝硬化基礎上，PVT可進一步加重門靜脈的壓力，加重或誘發門靜脈高壓性出血、肝性腦病或腹水，并可影響肝移植后生存率[4-5]。因此，積極的治療非常重要。

在形成PVT等風險因素中，門靜脈內徑增寬，門靜脈血流速度減慢使發生PVT風險升高[6]。有研究發現，脾切斷流術后PVT形成還與術后第7天血小板數量相關[7]。陳煒和吳志勇[8]研究發現，脾切除術后門靜脈、脾靜脈直徑越粗，門靜脈血流速度減慢，術后發生PVT概率增加。除上述因素外，術后門靜脈壓力過低也是增加發生PVT的危險因素[9]。同時有學者認為脾切除后血小板升高及高凝狀態是PVT形成的主要原因[10]。具體到本研究納入的患者門靜脈高壓具有PVT的相關風險因素，脾切除術后未進行有效及充分的抗凝治療，抗凝治療不充分是造成PVT快速形成的最大可能原因，并造成再次的曲張靜脈破裂出血。

PVT形成后，及時有效的抗凝治療尤為重要。急性PVT自發性再通的可能性較低，一旦診斷急性PVT就應盡早開始抗凝治療[11]。抗凝治療是PVT再通的最好途徑，抗凝治療可以溶解已形成的血栓，防止血栓進一步進展或使閉塞的血管再通。雖然有多家權威機構不斷更新抗凝治療指南或共識，但至今沒有公認的指南指導PVT的抗凝及溶栓治療[12]。一項關于PVT抗凝治療的系統性回顧及Meta分析[13]，包含8項研究，353例患者(含對照組)；其中包括等待肝移植的失代償期肝硬化患者。抗凝方法：低分子肝素，低分子肝素序貫華法林或單用華法林；對照組未應用任何藥物。療程多數為數月。結果顯示，治療組門靜脈再通及完全再通比例明顯高于對照組，而兩組自發出血風險及食管靜脈曲張出血發生率比較差異無統計學意義。提示抗凝治療安全可行，無論是代償期還是失代償期患者安全性均不受INR和血小板的影響。

在抗凝時間選擇上，有研究指出自診斷PTV至啟動抗凝治療的時間間隔越短越好，對于急性PVT，在急性血栓形成第1周內開始抗凝的60%以上患者中觀察到再通(完全或部分)，但在此后開始的患者中不到20%[14]。抗凝藥物一般分為傳統抗凝藥和新型抗凝藥。傳統抗凝藥主要包括肝素類抗凝藥和維生素K拮抗劑。肝素類抗凝藥包括未分組肝素、低分子量肝素和磺達肝癸鈉等，維生素K拮抗劑主要指華法林等藥物。新型抗凝藥主要包括靜脈或口服的凝血酶抑制劑和活化凝血因子Ⅹ抑制劑。在抗凝給藥方法中，經周圍靜脈給藥是經典、常用、效率高的方法，且并發癥較少[15]。初始抗凝期大多采用廣譜和起效迅速的肝素類藥物,快速達到足量抗凝。此期間可重疊使用華法林，待華法林達到預期抗凝效果時停用肝素類藥物,進入長療程抗凝期。美國肝病學會推薦由早期使用低分子肝素鈣過度至口服華法林治療[16]。有學者在90例肝硬化PVT患者中應用低分子肝素，2 500 U/d，達到血栓完全緩解的占49%，部分緩解占33%[17]，肝硬化PVT患者應用2周低分子肝素后序貫使用華法林，肝硬化預后可以明顯改善。目前臨床常用的抗凝方案為術后即開始應用低分子肝素，療程5 d；進食后停用低分子量肝素，改用口服華法林抗凝6個月(抗凝目標為INR 2～3)。當血小板超過正常值上限后單用或聯用抗血小板藥物，如阿司匹林、噻氯匹定和雙嘧達莫，血小板回落至正常值后停用[18]。本研究中患者因為PT延長，避免出血風險，僅應用阿司匹林的抗凝力度顯然是不夠的，未能達到血栓再通，從而再次食管曲張靜脈破裂出血。而指導抗凝藥物選擇，評估出血的風險指標僅靠PT是不夠的。

PT/INR是檢測外源凝血途徑的方法，主要檢測初級止血過程中的凝血因子，如Ⅹ、Ⅶ。在初級止血階段只生成少量的凝血酶，不是決定凝血功能的主要步驟。慢性肝病患者促凝和抗凝因素的代償使患者凝血機制達到新的平衡。病情穩定的肝硬化患者一般處于凝血再平衡狀態，無明顯出血表現。評價肝病患者凝血功能的檢查包括抗凝因子、凝血酶生成實驗、血栓彈力圖等。抗凝因子包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ；凝血酶產生實驗是檢測內源性凝血酶潛力的一種方法，它測定了產生凝血酶的總量，代表了促凝因子和抗凝因子平衡的最終結果。而血栓彈力圖檢測凝血功能主要是通過血栓彈性描記儀將凝血動態過程以曲線的形式表現出來，是反映血液凝固動態變化(包括纖維蛋白的形成速度，溶解狀態和凝狀的堅固性，彈力度)的指標，能夠對凝血因子、血小板聚集功能及纖維蛋白原等進行綜合評價，是唯一能夠反映血液凝固的啟動、血塊形成和纖維溶解全過程的檢測方法，較好地反映肝硬化患者凝血功能，可以用來評估出血風險[19-20]。因此，本研究中患者在后期治療中通過血栓彈力圖判定抗凝治療安全性，經過低分子肝素規律、有效的抗凝治療后，門靜脈系統血栓明顯縮小、好轉，隨訪中未再出現消化道出血，治療是安全有效的。

綜上所述,抗凝治療能夠實現門靜脈部分或完全再通，或延緩PVT進展。低分子肝素對于促進PVT緩解和減慢進展均有效，并且靜脈曲張出血比例較低。華法林同樣安全，但是僅對延遲血栓進展有效。因此，無論是代償期還是失代償期肝硬化合并PVT，低分子肝素抗凝治療安全性均較高，其安全性不受INR和PT的影響，而有效的抗凝治療可以降低后期食管靜脈曲張出血風險。