降鈣素原在卒中相關(guān)性肺炎中的研究進(jìn)展

霍曉麓,楊曉綱,王水利

(1.西安醫(yī)學(xué)院,西安 710068； 2.蒲城縣醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 渭南 715500； 3.陜西省人民醫(yī)院呼吸與危重癥一科一病區(qū)，西安 710068)

生理情況下，PCT是由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，半衰期為 24～35 h，可通過腎臟清除。臨床工作中可通過檢測(cè)PCT的水平對(duì)感染性疾病進(jìn)行診療。PCT也受眾多因素影響，導(dǎo)致靈敏度較低。有研究發(fā)現(xiàn)，感染加重前3 d，PCT的水平變化并不顯著，因此固定時(shí)間測(cè)定PCT對(duì)預(yù)后評(píng)估有局限性，而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT變化意義更大[1]。一定程度上PCT清除率對(duì)卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)的診療、早期識(shí)別神經(jīng)功能損傷及評(píng)估患者預(yù)后有一定的價(jià)值[2]。一旦發(fā)生SAP往往涉及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的疾病，因此應(yīng)引起多學(xué)科重視[3]。PCT清除率在評(píng)判SAP進(jìn)展及預(yù)后方面有一定的意義。SAP患者以老年人居多，而老年人往往合并的基礎(chǔ)病較多，臨床癥狀不典型，從而加大了診斷難度。此外，也不排除PCT假陽性或假陰性的可能，影響了診斷的準(zhǔn)確性，從而不能合理指導(dǎo)抗生素應(yīng)用[4]。近年來國內(nèi)外關(guān)于PCT在SAP診斷、指導(dǎo)抗生素應(yīng)用及評(píng)估預(yù)后等方面的報(bào)道逐漸增多，現(xiàn)就這方面進(jìn)行綜述總結(jié)，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 PCT對(duì)SAP診斷的意義

1.1PCT在SAP診斷中的價(jià)值 2003年，Hilker等[5]提出了SAP的概念，其是指卒中后7 d內(nèi)下呼吸道發(fā)生感染，發(fā)生率約為14%。對(duì)于SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外有所不同。SAP的危險(xiǎn)因素包括患者免疫力低下、咳嗽無力、長期臥床以及使用抑酸藥物。SAP的致病菌以革蘭陰性桿菌和厭氧菌為主，多為多重混合感染，發(fā)生后病情易遷延反復(fù)，預(yù)后較差，是腦卒中患者病情加重和死亡的主要原因[6-7]。SAP的病程復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣但不典型，可以發(fā)熱或電解質(zhì)紊亂作為首發(fā)癥狀。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致受損神經(jīng)元炎癥介質(zhì)集聚，進(jìn)一步造成腦水腫，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。細(xì)菌和脂多糖進(jìn)入血液可激活凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)，導(dǎo)致梗死區(qū)擴(kuò)展，疾病迅速進(jìn)展，從而加大診斷難度[8]。早期診斷SAP對(duì)患者的預(yù)后起著關(guān)鍵作用。PCT診斷感染的特異度和靈敏度顯著高于其他指標(biāo)，特別是對(duì)于細(xì)菌感染的意義更大。PCT可作為區(qū)分感染性和非感染性全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[9]。PCT的水平與疾病的嚴(yán)重程度及體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，可作為SAP診斷及評(píng)估預(yù)后的良好指標(biāo)[4]。

1.2SAP對(duì)PCT診斷價(jià)值的影響 隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和診療手段的規(guī)范化，PCT對(duì)于SAP的診斷價(jià)值逐漸出現(xiàn)爭議，推翻了之前PCT在感染性疾病中的重要地位。重癥SAP患者存在急性腎損傷或使用腎臟替代治療時(shí)對(duì)PCT的水平有嚴(yán)重影響。此外，反復(fù)的炎癥損傷可導(dǎo)致PCT的反應(yīng)較差，并低于預(yù)期的峰值濃度。因此，不建議在此背景下過度依賴PCT的診斷。另外，Hug等[10]認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷早期產(chǎn)生和釋放PCT抑制因子，這種抑制作用在創(chuàng)傷后2周更明顯，隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)，這種抑制作用也逐漸減弱。因此，卒中早期根據(jù)PCT水平輔助診斷或指導(dǎo)抗生素治療，極可能導(dǎo)致錯(cuò)誤診斷、抗生素使用延遲或過早停藥。雖然經(jīng)過多年研究，但關(guān)于卒中早期PCT是否可輔助診斷SAP仍然存在爭議。

2 PCT在SAP治療中的應(yīng)用

2.1PCT指導(dǎo)SAP的治療 英國國立衛(wèi)生研究院不推薦預(yù)防性使用抗生素預(yù)防SAP，早期預(yù)防可能會(huì)造成抗生素暴露[11]。大樣本研究也表明，預(yù)防性使用抗生素并未改善患者的預(yù)后[12]。Kalra等[13]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用抗生素組有13%(73/564)的患者發(fā)生SAP，而對(duì)照組例有10%(52/524)的患者發(fā)生SAP，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為預(yù)防性使用抗生素并未降低SAP的發(fā)生率。Westendorp等[14]的研究表明，預(yù)防性使用抗生素不會(huì)改善SAP患者的預(yù)后。對(duì)于SAP患者，找到一項(xiàng)可靠的感染指標(biāo)至關(guān)重要，根據(jù)PCT的水平波動(dòng)調(diào)整抗生素的使用療程及劑量已得到不少專家的認(rèn)可，臨床工作中也已證實(shí)了PCT對(duì)SAP患者的治療有指導(dǎo)作用，可提高醫(yī)療安全性。Lam等[15]將卒中患者分為指導(dǎo)抗生素啟用組、指導(dǎo)抗生素終止組和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組，研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)抗生素終止組顯著降低了SAP患者30 d內(nèi)死亡率，抗生素使用療程平均縮短1.3 d，且不影響SAP患者的長期預(yù)后。Huang等[16]對(duì)5136例SAP患者的分析顯示，PCT指導(dǎo)抗生素終止組治療時(shí)間縮短1.67 d,短期死亡率也低于其他組(P=0.02)，故認(rèn)為PCT指導(dǎo)抗生素的停止時(shí)間可降低短期死亡率。Subedi等[17]對(duì)236例感染者進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)抗生素使用組的治療時(shí)間為6.3 d，標(biāo)準(zhǔn)治療組為9.7 d，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCT可指導(dǎo)SAP患者合理使用抗生素，其對(duì)臨床醫(yī)師和患者均有積極意義。

2.2PCT指導(dǎo)SAP治療的爭議 在治療過程中考慮到SAP患者可能存在個(gè)體差異，病情易反復(fù)，且機(jī)體中影響PCT的因素眾多，因此僅根據(jù)PCT水平變化指導(dǎo)SAP患者的抗感染治療存在一定的局限性，可能會(huì)導(dǎo)致一定誤差與偏倚。Maseda等[18]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)PCT的水平指導(dǎo)抗生素應(yīng)用可使治療時(shí)間縮短50%；根據(jù)PCT的波動(dòng)程度調(diào)整抗生素組起始治療時(shí)間較經(jīng)驗(yàn)治療組明顯縮短，但細(xì)菌清除率與復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)42例中樞神經(jīng)損傷患者的研究顯示，僅4例患者感染期間血PCT峰值≥10 μg/L，根據(jù)肺部感染發(fā)生時(shí)間將患者分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后0～3 d組、4～7 d組、8～14 d組及≥15 d組，所有分組患者血PCT的水平逐漸減低。即使存在尚未控制的肺部感染，PCT<0.5 μg/L者約38.1%[19]。因此，不能將PCT的水平作為指導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)損傷感染抗菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

有研究發(fā)現(xiàn)，被診斷為下呼吸道感染的患者中，PCT的假陰性率高達(dá)30%[20]。PCT算法的“盲目”應(yīng)用可能是不安全的。PCT算法與住院期間PCT的相對(duì)變化與基線值有關(guān)。因此，在臨床工作中根據(jù)PCT的動(dòng)態(tài)變化調(diào)整抗生素的使用，一定程度上可預(yù)防抗生素濫用，減少抗生素暴露，為避免延誤病情，應(yīng)綜合患者的癥狀及其他輔助檢查以評(píng)估治療效果，完善治療方案，改善患者預(yù)后。

3 PCT對(duì)SAP預(yù)后的指向性

SAP患者的預(yù)后受多種因素影響，臨床工作中多采用牛津殘障評(píng)分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等共同評(píng)估SAP患者的預(yù)后，對(duì)預(yù)后較差者進(jìn)行早期針對(duì)性干預(yù)可提高患者短期及長期生存率[21]。傳統(tǒng)感染指標(biāo)對(duì)感染性疾病的診斷存在局限性，可導(dǎo)致抗生素的不合理使用，從而影響診療過程和預(yù)后評(píng)估。有研究以卒中后3 d內(nèi)血PCT的水平為0.5 μg/L為標(biāo)準(zhǔn)，將37例腦卒中者分為PCT高水平組和低水平組，多因素回歸分析顯示，高水平組患者的生存時(shí)間較低水平組更短，高PCT水平提示腦卒中患者預(yù)后不良，PCT的水平與生存期相關(guān)[22]。Ulm等[23]對(duì)227例腦卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)用藥者抗生素治療時(shí)間未見縮短，PCT指導(dǎo)用藥組和對(duì)照組SAP的發(fā)生率和死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PCT指導(dǎo)抗生素使用未降低SAP的發(fā)生率，也未明顯改善卒中結(jié)局。病例回顧研究顯示，SAP治療后的第3、5及7日PCT水平的變化與其清除率可反映治療效果，并與患者預(yù)后呈正相關(guān)[24]。有研究提出，通過監(jiān)測(cè)PCT清除率評(píng)判SAP患者的預(yù)后較PCT水平意義更大，PCT下降的程度更能反映患者抗感染治療后病情的變化，一定程度上可評(píng)估患者的短期預(yù)后[25-26]。雖有大部分研究認(rèn)為PCT對(duì)SAP患者的預(yù)后有一定的指向性，但在實(shí)際臨床工作中SAP多為高齡患者，合并癥多，一般情況差，因而不能單獨(dú)根據(jù)PCT的水平變化評(píng)估預(yù)后，否則可能會(huì)錯(cuò)誤判斷病情，辨證地參照PCT水平和清除率評(píng)估預(yù)后更具意義。

4 SAP合并癥對(duì)PCT的影響

腦卒中患者若同時(shí)合并其他疾病時(shí)可能會(huì)影響PCT的水平，進(jìn)而對(duì)SAP的診斷造成影響。腦卒中病灶的大小決定免疫抑制的程度和感染的易感性，梗死面積越大患者越易感染[27]。若SAP患者合并非細(xì)菌感染性全身炎癥如熱休克、急性移植物抗宿主反應(yīng)，自身免疫性疾病、各種不同程度的血管炎和副癌綜合征等，PCT在診斷時(shí)出現(xiàn)假陽性。某些炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α可影響PCT的產(chǎn)生，病毒感染釋放腫瘤集落刺激因子可使PCT水平下降，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性結(jié)果。血培養(yǎng)證實(shí)，菌血癥時(shí)，使用抗生素后PCT的水平迅速下降，隨后處于正常范圍內(nèi)，盡管菌血癥持續(xù)存在，但PCT出現(xiàn)假陰性，考慮與免疫耐受機(jī)制有關(guān)[28-29]。事實(shí)上，一些促炎途徑的選擇性阻斷、細(xì)菌內(nèi)毒素激活、細(xì)胞因子等均可影響PCT的產(chǎn)生，導(dǎo)致長期惰性，造成PCT假陰性[30]。還有很多因素可導(dǎo)致非細(xì)菌性PCT水平的升高，如外科手術(shù)后、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重灌注不足等，因此臨床判斷檢測(cè)結(jié)果時(shí)應(yīng)綜合考慮，評(píng)估PCT診斷感染的可靠性。SAP患者可能存在多種合并癥，且病理機(jī)制復(fù)雜，在診療過程中PCT的水平波動(dòng)較大，給評(píng)估疾病嚴(yán)重程度帶來阻礙，因此需要臨床醫(yī)師一一鑒別。

5 PCT聯(lián)合其他指標(biāo)在SAP中的應(yīng)用

PCT的應(yīng)用受多種因素影響，存在局限性。因此，聯(lián)合其他感染標(biāo)志物可提高診斷SAP的準(zhǔn)確性。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率等是臨床常用的感染指標(biāo)。各項(xiàng)感染指標(biāo)在臨床應(yīng)用過程中均存在優(yōu)勢(shì)和不足。CRP是由肝臟合成并分泌的急性期反應(yīng)蛋白，診斷感染的靈敏度為68%～92%[31]。有研究認(rèn)為，CRP水平的變化可指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用，以避免抗生素的過度使用[32]。CRP 的產(chǎn)生和清除不受腎替代治療或免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素的影響，但除細(xì)菌感染外，病毒感染、急性排異反應(yīng)、外科手術(shù)等均可使CRP的水平升高，其對(duì)感染缺乏特異性[33]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比率在重癥感染，使用糖皮質(zhì)激素及應(yīng)激反應(yīng)時(shí)亦可下降。在SAP整個(gè)診療過程中，聯(lián)合兩種或兩種以上的感染指標(biāo)可顯著提高診斷的靈敏度和特異度。研究表明，單獨(dú)使用某種感染指標(biāo)診斷感染過于片面，易造成誤診和漏診[34-35]。Rumende和Mahdi[36]發(fā)現(xiàn)，采用PCT+白細(xì)胞計(jì)數(shù)+CRP評(píng)估SAP預(yù)后的靈敏度為96.3%，特異度為66.7%。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用感染指標(biāo)可為臨床工作提供更多幫助，對(duì)患者來說也是利大于弊，尤其是SAP患者病情復(fù)雜，聯(lián)合使用相關(guān)指標(biāo)評(píng)估患者病情變化和預(yù)后可提高診療的準(zhǔn)確性和安全性[37-38]。在臨床工作中有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床評(píng)分項(xiàng)目可對(duì)SAP和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行輔助判定，如急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)、早期預(yù)警評(píng)分及潛在危重癥評(píng)分等，以綜合判斷患者病情變化，避免延誤病情。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)聯(lián)合測(cè)定PCT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP及各項(xiàng)評(píng)分項(xiàng)目，最大化提高診斷和治療的準(zhǔn)確性。

6 小 結(jié)

PCT是診斷細(xì)菌感染最重要的生物學(xué)標(biāo)志物之一，在臨床感染性疾病診療中起預(yù)警作用。SAP是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，臨床上診斷不易，PCT的輔助診斷及指導(dǎo)治療在一定程度上減少了抗生素的使用療程，縮短了住院時(shí)間，保障了患者安全。隨著疾病過程的演變，PCT水平受到諸多因素影響，指導(dǎo)抗生素用藥方面存在爭議。PCT仍不能替代病史詢問和體格檢查，更不能作為診斷、指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后的唯一標(biāo)準(zhǔn)。PCT聯(lián)合臨床其他感染指標(biāo)可一定程度上提高診斷感染的靈敏度和特異度，提高診斷的準(zhǔn)確性、患者的安全性，使SAP的診療進(jìn)展向前邁進(jìn)一大步。