無癥狀頸動脈狹窄患者的認(rèn)知功能及其與腦血管反應(yīng)性的關(guān)系研究

時(shí)寶林，張淑云 *，苗艷霞，宋石磊，張躍其

無癥狀頸動脈狹窄（ACS）是指動脈粥樣硬化引起頸動脈狹窄，未因同側(cè)頸動脈狹窄而發(fā)生腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的情況［1］。ACS是同側(cè)頸動脈供血區(qū)域缺血性卒中和血管性猝死的預(yù)測因素［2］。目前關(guān)于ACS患者認(rèn)知功能障礙的研究較少，且其結(jié)論尚不統(tǒng)一，有研究表明認(rèn)知功能障礙與頸動脈疾病沒有特異性聯(lián)系［3］，也有研究認(rèn)為頸動脈狹窄與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)［4］。另外，腦血管手術(shù)或介入治療的指征需綜合考慮患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，較小的獲益不符合有創(chuàng)治療的指征，由于目前沒有有效檢測指標(biāo)，ACS是否應(yīng)行血管重建治療尚有爭議。

腦血管反應(yīng)性（CVR）可作為腦血流灌注儲備的量度，反映腦動脈在內(nèi)外環(huán)境改變下自我調(diào)節(jié)的能力。有研究顯示，阿爾茨海默病（AD）患者CVR明顯降低［5］，CVR降低與認(rèn)知功能減退呈正相關(guān)，CVR降低越明顯，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重［6］。本研究探討ACS患者的認(rèn)知功能以及其與CVR的關(guān)系，以期進(jìn)一步完善ACS患者進(jìn)行介入治療或外科治療的指征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月—2017年9月于濰坊市人民醫(yī)院就診或住院的ACS患者102例。根據(jù)CVR受損側(cè)別及受損情況將ACS患者分為左側(cè)CVR（LCVR）正常組30例，LCVR受損組23例，右側(cè)CVR（RCVR）正常組28例，RCVR受損組21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～85歲；（2）無癥狀性單側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄≥70%，狹窄血管同側(cè)無胚胎型大腦后動脈或后交通動脈開放；（3）能夠配合完成經(jīng)顱多普勒（TCD）屏氣試驗(yàn)和神經(jīng)心理學(xué)評估；（4）自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他頸內(nèi)動脈、椎基底動脈或其他顱內(nèi)血管嚴(yán)重狹窄者；（2）存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙不能配合完成神經(jīng)心理學(xué)評估或簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜25分者；（3）惡性腫瘤等危及生命的嚴(yán)重疾病以及其他預(yù)期生命不足6個(gè)月者；（4）存在心力衰竭或睡眠呼吸暫停等影響腦灌注者；（5）特殊原因?qū)е卵塥M窄或閉塞，如動脈炎、頸動脈夾層者；（6）左利手者；（7）局灶性神經(jīng)系統(tǒng)受損，改良Rankin評分＞0分者。以同期選取本院無頸內(nèi)動脈狹窄及顱內(nèi)動脈狹窄的健康體檢者26例作為對照組。研究對象均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 所有患者進(jìn)行體格檢查和病史采集，收集患者年齡、性別、受教育年限和吸煙（≥10支/d×5年定義為吸煙［2］）、飲酒（每周攝取酒精＞200 g定義為飲酒［2］）、高脂血癥、高血壓、糖尿病情況及抗血小板、他汀類藥物使用情況。

1.2.2 腦血流動力學(xué)檢測 采用基于TCD的屏氣指數(shù)（BHI）來評估CVR。屏氣試驗(yàn)均于早上在同一環(huán)境中進(jìn)行，雙側(cè)顳窗（50±3）mm深度檢測大腦中動脈M1段，記錄屏氣開始時(shí)及結(jié)束時(shí)大腦中動脈平均血流速度（MFV）。患者在正常吸氣末開始屏氣，屏氣時(shí)長為29.5～30.4 s。BHI=（屏氣末MFV-屏氣開始時(shí)MFV）/屏氣開始時(shí)MFV×100/屏氣時(shí)長。所有患者每側(cè)進(jìn)行3次檢測，取3次測試的平均值。BHI＜0.69視為CVR受損［2］。

1.2.3 血管檢查 采用彩色多普勒超聲評估頸動脈狹窄度，核磁共振腦血管造影（MRA）/CT腦血管造影（CTA）檢查顱內(nèi)血管。頸內(nèi)動脈狹窄度按照北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)［7］進(jìn)行量化。

1.2.4 神經(jīng)心理學(xué)評估 入組前以MMSE進(jìn)行初步神經(jīng)心理學(xué)評估，入組患者進(jìn)行韋氏智力量表評分，以評估與雙側(cè)半球相關(guān)的認(rèn)知功能，評估項(xiàng)目包括智商、知識、領(lǐng)悟力、算術(shù)、相似性、數(shù)字廣度、詞匯、數(shù)字符號、填圖、木塊圖、圖片排列、圖形拼湊，各項(xiàng)目得分相加得到原始分，原始分按相應(yīng)用表轉(zhuǎn)化成量表分，具體方法參考文獻(xiàn)［8］。由2名醫(yī)師獨(dú)立對每例患者進(jìn)行雙盲評測記錄，2名醫(yī)師均經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)評估系統(tǒng)培訓(xùn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)多重比較采用Tukey檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；兩變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5組一般資料、BHI、頸內(nèi)動脈狹窄度比較 5組年齡、性別、受教育年限、吸煙率、飲酒率、高脂血癥發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、抗血小板藥物使用率、他汀類藥物使用率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；5組BHI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LCVR正常組、LCVR受損組、RCVR正常組、RCVR受損組頸內(nèi)動脈狹窄度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 5組韋氏智力量表得分比較 5組智商、知識、領(lǐng)悟力、算術(shù)、相似性、數(shù)字廣度、數(shù)字符號、木塊圖、圖片排列得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；5組詞匯、填圖、圖形拼湊得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LCVR受損組詞匯得分低于其余4組，RCVR受損組填圖、圖形拼湊得分低于其余4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 Pearson相關(guān)分析 LCVR受損組詞匯得分與BHI呈正相關(guān)（r=0.713，P＜0.05）；RCVR受損組填圖、圖形拼湊得分與 BHI呈正相關(guān)（r=0.622，P＜0.05；r=0.647，P＜0.05）。

3 討論

輕度認(rèn)知功能障礙是指正常衰老導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降與癡呆的中間階段，其典型特征是存在語言、記憶、視覺空間功能等至少一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域功能的下降，但能保持日常生活能力，臨床上不易察覺［9］，可通過神經(jīng)心理學(xué)量表測試評估確認(rèn)。MMSE和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）是目前在臨床中最常用的快速認(rèn)知功能評估量表，但兩者辨識輕度認(rèn)知功能障礙的靈敏度及特異度差，且易受教育程度影響［10］，而韋氏智力量表是目前為止最完整的認(rèn)知功能評估量表，對不同類型的認(rèn)知功能障礙具有很好的診斷率［11］，而且對全樣本評估有較高的信度和結(jié)構(gòu)效度［12］。由于ACS對患者日常生活無明顯影響，其引起的認(rèn)知功能障礙癥狀隱匿，臨床上ACS很容易被醫(yī)生和患者忽略［13］，故本研究以韋氏智力量表對受試者進(jìn)行全面的認(rèn)知功能評估。

另外，選擇適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)心理學(xué)測試能判斷雙側(cè)頸內(nèi)動脈對不同認(rèn)知功能（計(jì)算、記憶、語言、邏輯、圖形等）的損害，能夠充分顯示雙側(cè)腦功能的不對稱性［14］。本研究以韋氏智力量表進(jìn)行認(rèn)知功能測試，LCVR受損組詞匯得分下降，而言語表述能力與左側(cè)腦半球功能相關(guān)，提示此部分患者存在左側(cè)大腦半球功能受損。右腦在認(rèn)知領(lǐng)域最重要的功能為視空間功能，而填圖測試主要評估視覺辨認(rèn)能力及對物體表象要素的認(rèn)知能力，圖形拼湊測試主要評估圖形想象力及識別圖形線索的能力，本研究結(jié)果顯示，RCVR受損組填圖、圖形拼湊得分低于其余4組，提示此部分患者存在右側(cè)大腦半球功能受損。

頸動脈狹窄或閉塞遠(yuǎn)端腦灌注壓的降低可使動脈血管代償性擴(kuò)張，基于TCD的BHI檢測是一種公認(rèn)的反映顱內(nèi)血管擴(kuò)張的可靠技術(shù)。CVR是指在各種因素作用下腦微小血管自身舒張或收縮以維持腦血流量穩(wěn)定的代償能力。研究發(fā)現(xiàn)這種適應(yīng)性代償可逐漸造成側(cè)支血流量降低及微血管擴(kuò)張能力下降，進(jìn)而造成腦血管對進(jìn)一步血管舒張刺激（如二氧化碳）的反應(yīng)能力受損［15］。本研究以BHI檢測CVR，這種檢測方法被廣泛用于腦血流動力學(xué)的研究，具有快速和耐受性好的特點(diǎn)，能有效辨別CVR受損的受試者，通常選擇BHI截?cái)嘀?.69作為CVR受損的指標(biāo)［16］。研究發(fā)現(xiàn)CVR降低的同側(cè)狹窄頸動脈中出現(xiàn)高碳酸血癥，提示腦組織灌注不足［17］。在癥狀性頸動脈狹窄患者中，狹窄側(cè)低BHI的患者在磁共振血流動力學(xué)測量中出現(xiàn)雙側(cè)半球間的不對稱性，特別是狹窄側(cè)血流平均通過時(shí)間增加了20%以上，腦血流相對于對側(cè)減少了大約25%，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了CVR的降低與顱內(nèi)動脈血管毛細(xì)血管舒張能力的衰竭相關(guān)［18］。

表1 5組一般資料、BHI、頸內(nèi)動脈狹窄度比較Table 1 Comparison of the baseline data，BHI，stenosis of internal rigid artery between the ACS patients and the controls

表2 5組韋氏智力量表得分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of Wechsler12 3s Intelligence Scale score between the ACS patients and the controls

目前關(guān)于ACS引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍無定論［19］。ACS與認(rèn)知功能下降可能相關(guān)性的研究顯示出矛盾的結(jié)果［15，20］。本研究發(fā)現(xiàn)ACS患者的CRV改變與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。重度ACS患者存在認(rèn)知功能障礙時(shí)同側(cè)頸動脈BHI也下降，提示可能存在CVR受損［21］。此外，CVR受損的患者被認(rèn)為是急性缺血性卒中的高危人群［22］。對ACS患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)，僅存在腦血管儲備受損的情況下，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后狹窄頸動脈同側(cè)相關(guān)認(rèn)知功能得到改善［23］。針對ACS患者，有必要進(jìn)一步選擇出最有可能從血運(yùn)重建術(shù)中獲益的亞組［15］。因此，對于沒有明顯體征或癥狀的ACS患者，也需要考慮神經(jīng)心理學(xué)評估和血流動力學(xué)檢測，以個(gè)體化評估進(jìn)行血運(yùn)重建術(shù)的必要性。

AD患者也存在血管反應(yīng)性受損。GIUBILEI等［24］對25名AD患者及11名健康對照者進(jìn)行頸動脈超聲和經(jīng)顱多普勒屏氣試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AD患者中腦血流速度和BHI明顯低于健康對照組，表明AD患者的腦血管舒縮反應(yīng)性降低，并且腦血流速度的減少與認(rèn)知衰退的嚴(yán)重程度相關(guān)。在一項(xiàng)為期12個(gè)月的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，AD患者頸部血管BHI＜0.69，預(yù)示12個(gè)后發(fā)生嚴(yán)重癡呆（MMSE評分＜21分）的概率增加，表明腦血流動力學(xué)評估可以識別存在高度認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)的AD患者［25］。AD患者早期無特異影像學(xué)表現(xiàn)及臨床特征，與血管性癡呆鑒別較困難，而目前認(rèn)為AD患者的認(rèn)知功能下降存在血管功能因素［5］，由于AD患者常合并頸動脈狹窄及微血管梗死等血管疾病，因此也需要盡早發(fā)現(xiàn)其可治療的血管疾病，并及早進(jìn)行頸動脈血運(yùn)重建以獲得收益［5，26-28］。

綜上所述，ACS患者中CVR降低者存在部分認(rèn)知功能下降，相關(guān)認(rèn)知領(lǐng)域與頸動脈狹窄同側(cè)半球的功能相關(guān)，且認(rèn)知功能下降程度與CVR降低程度相關(guān)，提示CVR的損傷可能是導(dǎo)致ACS患者認(rèn)知能力降低的原因。這些發(fā)現(xiàn)對于為ACS患者亞組提供更全面的手術(shù)治療指征具有指導(dǎo)意義。

作者貢獻(xiàn)：時(shí)寶林、張淑云進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；苗艷霞對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；宋石磊、張躍其進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；張躍其負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

本研究樣本來自單個(gè)中心，限制了對總體特征的概括性。另外研究中對認(rèn)知功能和血流動力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行一次性評估，缺乏對同一研究對象縱向觀察，可能導(dǎo)致對一些變量評估的偏倚，而且阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性疾病患者早期與血管性癡呆較難鑒別，在未來研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行長期隨訪，結(jié)合隨訪的影像學(xué)及腦脊液特點(diǎn)進(jìn)一步排除神經(jīng)退行性疾病患者，并對無癥狀頸動脈狹窄（ACS）患者進(jìn)行更全面的神經(jīng)心理學(xué)評估。