糖尿病患者藥物治療的研究進展

李慧芳

天津市河西醫院綜合內科 (天津 300202)

近年來，糖尿病的臨床患病率呈現逐年升高的趨勢，并逐漸發展成為威脅人類健康的一種常見疾病[1]。據統計數字顯示，目前全世界約有1.5億例糖尿病患者，預計到2025年時，全球糖尿病患病人數將達到3億[2]。近年來糖尿病發病呈現年輕化的發展趨勢，發病率高達12%[3]。糖尿病的主要臨床特征為血糖水平異常升高以及血糖代謝紊亂，主要由胰島素分泌不足或者胰島素作用受阻造成，包括1型糖尿病(T1DM)與2型糖尿病(T2DM)兩種類型。該病已經嚴重威脅人們的正常生活和工作，因此，應該切實對該病患者進行治療。現主要對糖尿病患者藥物治療的研究進展進行綜述，旨在篩選出一種有效治療糖尿病患者的藥物及方案。

1 糖尿病發病的相關因素

1.1 遺傳

相關研究表明，遺傳因素是誘發糖尿病發病的重要因素[4]。就當前糖尿病的發病情況而言，糖尿病發病存在家族式的基本特點，且呈現家族式聚集，由此可以判定糖尿病屬于遺傳性疾病。其中以2型糖尿病為主，一級親屬發病率是非家族類患病率的4～10倍，由此可見，糖尿病具有非常強的可遺傳性。

1.2 肥胖

除了遺傳因素，肥胖是導致糖尿病發病的另一個常見因素。當機體存在全身性肥胖時，糖尿病的發病率將會顯著增高。現今，人們在飲食方面存在暴飲暴食及攝入大量高熱量食物的現象，導致成年人超重比例較高，且這個比例在不斷增長，最終導致糖尿病的發病率逐年升高。

1.3 胰島細胞出現問題

胰島細胞出現問題也會導致糖尿病發病。胰島B細胞的功能出現異常，會導致胰島素進行更為嚴重的抵抗，從而引起人體內部血糖嚴重失衡。血糖控制與調節能力缺失，會導致糖尿病的發病，對人體構成嚴重的威脅，存在很大的安全風險，會導致患者體重迅速增加[5]。

2 糖尿病患者藥物治療的進展

2.1 磺脲類藥物

磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，其具體藥理作用為通過促進胰島B細胞分泌胰島素，使得機體中胰島素濃度升高而降低血糖水平。磺脲類藥物能夠使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平下降1.0%～1.5%。國外一項前瞻性及隨機分組的臨床研究證實，磺脲類藥物的應用與糖尿病微血管病變及大血管病變發生的風險降低密切相關[4]。目前，常見的磺脲類藥物主要包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪及格列喹酮等。若磺脲類藥物使用不當，則會引起低血糖癥狀的發生，尤其是對于老年患者以及肝腎功能不全患者。此外，此種藥物還會引起患者體重顯著增加。對于存在腎功能不全患者，宜使用格列喹酮進行治療。目前，臨床上有一種復方制劑“消渴丸”，其中含有格列本脲的成分，且其導致的低血糖事件發生率明顯低于格列本脲，能夠很好地改善糖尿病相關中醫證候。楊文英等[6]指出，磺脲類降糖藥物應用于臨床60余年，具有降糖療效顯著、不良反應明確、安全性及性價比高等特點。

2.2 鹽酸二甲雙胍

目前，臨床上所使用的雙胍類藥物主要為鹽酸二甲雙胍，其藥物機制為通過改善肝臟葡萄糖輸出以及外周胰島素抵抗，從而發揮降低血糖的作用。很多國家和地區所制定的糖尿病診治指南中均將此類藥物作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥以及藥物聯合中的基本藥物。臨床試驗研究表明，二甲雙胍能夠使HbAlc水平降低1.0%～1.5%，而且能起到減重的作用[7-8]。有研究表明，每日二甲雙胍給藥劑量在500～2 000 mg時，其療效會呈現出劑量依賴性[9]。許國慶[10]研究結果顯示，低劑量二甲雙胍聯合二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑的臨床治療效果與持續增加二甲雙胍的給藥所獲得的臨床收益及風險事件的發生率相近。國外相關研究結果表明，二甲雙胍能夠降低肥胖型T2DM患者心血管事件發生率及病死率[11]。二甲雙胍單獨應用不會引起低血糖事件的發生，但是若將其與胰島素聯合使用，則會顯著增高低血糖發生率。

2.3 噻唑烷二酮類藥物(TZDs)

該藥物的主要藥理機制為通過增強靶細胞對胰島素的敏感性，從而發揮降血糖作用。目前，臨床上常使用的TZDs主要包括羅格列酮與吡格列酮兩種。相關研究報道，TZDs能夠使HbAlc水平降低幅度控制在0.7%～1.0%[12]。單獨應用TZDs時，不會引起低血糖等風險事件的發生，然而若將其與胰島素及其相關制品聯用，會在很大程度上使得低血糖發生風險增高。TZDs治療糖尿病患者，常見的不良反應包括水腫及體重升高，尤其是將其與胰島素聯合使用，上述不良反應更為顯著。有研究表明，TZDs的禁忌證為心力衰竭，當心功能分級在Ⅱ級以上及轉氨酶水平上升超過正常值上限的2.5倍以上時，應禁用TZDs[13]。

2.4 格列奈類藥物

此類藥物屬于非磺脲類胰島素促泌劑，目前臨床上較為常用的藥物包括米格列奈、瑞格列奈及那格列奈等。該藥物的主要作用機制為對胰島素的早時相分泌產生刺激性作用，從而使餐后血糖水平降低，HbAlc降低0.5%～1.5%。服用此類藥物的注意事項：應在餐前服用，既可以單獨服藥，也可以聯合其他降糖類藥物使用。對于新診斷的T2DM患者，常使用瑞格列奈聯合二甲雙胍治療，較單用瑞格列奈能夠更顯著地降低HbAlc水平，但是會增加低血糖發生率。此類藥物治療糖尿病患者的常見不良反應包括低血糖及體重增加等，但是此類藥物導致的低血糖發生率低于磺脲類藥物，而且此類藥物適用于腎功能不全患者的臨床治療。

2.5 α-糖苷酶抑制劑

此種藥物治療糖尿病患者的作用機制為通過對碳水化合物在小腸上的吸收產生抑制，從而使餐后血糖水平降低，主要用于以碳水化合物為主要飲食以及餐后血糖水平上升患者的臨床治療。目前，常見的α-糖苷酶抑制劑包括伏格列波糖、米格列醇以及阿卡波糖等。臨床研究證實，給予初診為糖尿病的患者阿卡波糖300 mg/d的效果相當于給予1 500 mg/d二甲雙胍的療效；二甲雙胍聯合阿卡波糖治療糖尿病患者的效果相當于DPP-4抑制劑的治療效果[14]。α-糖苷酶抑制劑可與二甲雙胍、TZDs、磺脲類，以及胰島素等降糖藥物聯用[15]。

2.6 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑是一類治療T2DM患者的藥物，該類藥物能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島B細胞釋放胰島素。既往有研究提出DPP-4抑制劑對體重的作用基本為中性[16]。DPP-4抑制劑通過雙細胞雙激素雙向調控機制，可兼顧空腹及餐后血糖，其主要通過抑制DPP-4的活性，減少體內GLP-1的降解，同時可增加胰島B細胞數量，葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌。

2.7 GLP-1

GLP-1由胰高血糖素原基因表達，表達場所在胰島A細胞，表達產物主要為胰高血糖素，在腸黏膜的L細胞中，前激素轉換酶(PC1)能夠剪切胰高血糖素原為肽鏈序列，即GLP-1。相關研究表明，腸促胰素能夠促使胰島B細胞分泌更多的胰島素，而胰高血糖素的分泌量顯著降低[17]。有動物基礎實驗研究表明，GLP-1可通過復雜或多元化的機制，明顯改善T2DM動物模型的血糖狀況，從而促使胰島B細胞顯著再生以及修復，使得該藥物成為治療T2DM患者的一種前景良好的藥物[18]。

2.8 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑

該藥物能夠抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖隨著尿液排出體外，從而達到降低血糖水平的效果。其具體機制為該藥物的糖苷配基能夠與葡萄糖分子進行競爭性結合，對于近曲小管對葡萄糖分子的重吸收具有顯著的阻斷效果，從而達到降低血糖的藥理效應[19]。Ferrannini等[20]研究結果顯示，該藥物不僅能夠通過上述過程降低血糖，而且還能夠通過調節內分泌激素來調節血糖。

綜上所述，目前糖尿病患者在選擇合適的藥物進行治療時，應該充分考慮患者的病程、用藥安全性、經濟型等，以實現糖尿病患者的個性化治療。隨著目前醫學界對糖尿病臨床發病機制的研究不斷深入，新的治療藥物不斷被研發出來，是糖尿病患者治療的一種新的突破。