伊立替康聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌患者的效果

桑志坤

凌源市中心醫院腫瘤科 (遼寧凌源 122500)

結直腸癌是繼肺癌、胃癌后最常見的惡性腫瘤。全球每年確診的結直腸癌患者不低于100萬，其中近50%的患者在確診時已進展為晚期，且20%～25%的患者伴有轉移[1]。復發與轉移是導致結直腸癌患者死亡的主要原因。化療是延長晚期結直腸癌患者生存時間的重要措施。晚期結直腸癌的一線化療方案是以5-FU為基礎的FOLFOX方案，有效率約為50%[2]。對于一線化療方案失敗的晚期結直腸癌患者常選擇二線治療方案。本研究旨在探討伊立替康聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月至2017年9月我院收治的98例晚期結直腸癌患者作為研究對象，隨機分為對照組和試驗組，各49例。試驗組男28例，女21例；年齡35～73歲，中位年齡51.6歲；結腸癌27例，直腸癌22例。對照組男27例，女22例；年齡38～71歲，中位年齡50.8歲；結腸癌29例，直腸癌20例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖檢查結果無明顯異常；經一線FOLFOX化療方案治療失敗；不存在化療禁忌證；預計生存期3個月以上。排除標準：合并其他部位腫瘤的患者。

1.2 方法

對照組第1天靜脈滴注伊立替康(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20113414)180 mg/m2；第1、2天靜脈推注5-FU(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593)400 mg/m2，然后以靜脈泵注的方式44 h持續給藥1 200 mg/m2，每2周為1個治療周期，共治療6個周期。在整個治療期間，應用亞葉酸鈣片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000418)15 mg，1次/d，口服治療。

試驗組第1天靜脈滴注伊立替康180 mg/m2，2 h后靜脈推注雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325)2.5 mg/m2，每2周為1個治療周期，共治療6個周期。

化療前，兩組均實施預防性止吐處理，在化療過程中患者若發生Ⅳ度消化道反應和骨髓抑制，用藥劑量酌情減量20%。

1.3 臨床評價

按照1997年WHO提出的實體瘤療效評價標準評估兩組的近期治療效果，包括完全緩解、部分緩解、穩定、進展4個等級；按WHO抗癌藥物毒性反應標準評估不良反應發生情況，分為0～Ⅳ度；每2個月隨訪1次，記錄疾病進展時間。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效比較

對照組部分緩解26例(53.1%)，穩定15例(30.6%)，進展8例(16.3%)；試驗組完全緩解1例(2.0%)，部分緩解35例(71.4%)，穩定7例(14.3%)，進展6例(12.2%)；兩組近期療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組不良反應發生情況比較

兩組均發生惡心嘔吐、中性粒細胞減少、腹瀉、黏膜炎、轉氨酶升高、貧血、乏力等不良反應。試驗組均為Ⅰ～Ⅱ度，對照組出現4例Ⅲ度以上的中性粒細胞減少和乏力，其余均為Ⅰ～Ⅱ度。經對癥治療后癥狀均緩解，未發生因不良反應退出治療的情況，無治療引起的相關性死亡。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組生存情況分析

兩組均隨訪至2018年8月，試驗組疾病進展中位時間為7.4個月(2.3～12.6個月)，對照組疾病進展中位時間為6.9個月(1.8～11.5個月)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

近年來，我國結直腸癌患者的發病率呈不斷上升趨勢。晚期結直腸癌患者手術治療的效果多不理想，有效的化療可將患者的生存時間延長2年左右[3]。一線化療方案是以5-FU為主的FOLFOX方案，而對于5-FU耐藥的患者則需改為二線方案，因為繼續使用5-FU方案治療的療效并不會增加。

目前，針對晚期結直腸癌患者，多選擇以伊立替康為主的二線化療方案，治療有效率為4%～10%，無進展生存時間為2.6～3.9個月[4]。伊立替康是一種典型的Topo-Ⅰ抑制劑，其能在體內代謝成為DNA-Topo-Ⅰ復合體強效結合的SN-38，從而對腫瘤細胞DNA產生不可逆的破壞。雷替曲塞是新型的特異性胸腺嘧啶合成酶抑制劑，在體內通過葉酸基聚谷氨酸合成酶的作用代謝為多種對胸苷酸合成酶具有強效抑制作用的多聚谷氨酸類化合物，進而干擾腫瘤細胞DNA的合成。5-FU作用于胸苷酸合成酶，但是與雷替曲塞聯合應用并不會引起交叉耐藥[5]。此外，雷替曲塞對結腸癌腫瘤細胞的活性在一定程度上優于5-FU。有研究表明，5-FU聯合亞葉酸鈣治療晚期腸癌患者能達到單用雷替曲塞治療的效果[6]。伊立替康與雷替曲塞通過不同的抗腫瘤機制發揮協同抗腫瘤作用，聯合應用時療效會疊加。一項Ⅱ期臨床研究表明，采用伊立替康聯合雷替曲塞治療晚期結直腸癌患者的有效率為27%，疾病控制率為56.2%[7]。本研究結果顯示，試驗組的近期療效明顯優于對照組，試驗組的疾病進展中位時間略長于對照組。

化療藥物的毒性反應是制約腫瘤患者治療依從性的主要原因。應用雷替曲塞治療的毒性反應明顯減輕。但是有Ⅱ期臨床研究表明，伊立替康聯合雷替曲塞方案會引起Ⅲ～Ⅳ度腹瀉，甚至導致患者死亡[2]。伊立替康具有劑量限制性毒性的特點，5-FU對心臟的毒性反應較大，對于合并心臟疾病的患者建議選用雷替曲塞。本研究中患者的不良反應較輕，僅對照組出現4例Ⅲ度以上的中性粒細胞減少和乏力，且經對癥治療后癥狀均緩解，未發生因不良反應退出治療的情況，無治療引起的相關性死亡。

綜上所述，伊立替康+雷替曲塞是晚期結直腸癌患者較滿意的二線化療方案，近期療效顯著。