姜黃素治療潰瘍性結腸炎的研究進展

朱立偉 朱達堅

1 南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東省廣州市 510282； 2 廣東醫科大學順德婦女兒童醫院(佛山市順德區婦幼保健院)

潰瘍性結腸炎(Ulcerativecolitis，UC)是結腸的慢性炎性疾病，其特征在于結腸黏膜的彌漫性淺表炎癥，其病變從直腸延伸至盲腸。由于目前臨床上用于治療UC的藥物(包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑)都是西藥，療效欠佳且不良反應多，使得UC的治療成為一個困擾臨床醫生的棘手難題。因此，尋找新的有效治療藥物成為UC研究領域的熱點。姜黃素(curcumin)是從姜黃根莖中提取的一種植物多酚，是中藥姜黃的主要成分。姜黃素作為輔助治療誘導或維持UC緩解研究取得一定進展，本文就近年來姜黃素對潰瘍性結腸炎的研究作一綜述，以期為姜黃素的開發與應用研究提供參考。

1 姜黃素的概述

姜黃素，是從中藥姜科植物姜黃、莪術、郁金等植物的根莖中提取出的一種多酚類化合物。姜黃素是姜黃發揮藥理作用的主要活性成分，具有極其廣泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗微生物、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)、降血脂、神經保護[1]。

2 姜黃素對潰瘍性結腸炎的作用

2．1 姜黃素治療潰瘍性結腸炎的體外實驗研究 姜黃素的活性與以下功能有關：清除自由基；影響多種信號通路，特別是激酶(MAPK，ERK)；抑制多種促炎因子如前炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-8等；抑制NF-κB和AP-1而阻斷各種炎癥因子轉錄；抑制iNOS、COX-2、MCP-1(趨化蛋白-1)，減少前列腺素、一氧化氮產生，從而減少血漿滲出及白細胞游走趨化等升高IL-10的表達和激活PPAR-γ表達。在以下部分中，將簡要介紹改善潰瘍性結腸炎的重要機制。

2.1.1 調節Toll樣受體4(Toll-like receptor,TCR-4)：TLR-4是細胞內模式識別受體，其對腸上皮損傷的反應和限制急性結腸炎小鼠模型中的細菌移位是必需的。 TLR-4的激活募集MyD88，其通過隨后募集其他下游效應分子導致NF-κB的活化，從而誘導各種促炎和炎癥介質。研究表明[2-3]，姜黃素通過抑制TLR-4受體和MyD88對TNBS誘導的實驗性結腸炎發揮抑制作用。這些觀察結果一起清楚地表明姜黃素在抑制IBD誘導的炎癥中的有效性。

2.1.2 過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)的增加： PPAR-γ是核受體超家族的成員，在結腸上皮細胞中以高水平表達，被認為在腸道中起重要作用。PPAR-γ被認為通過調節巨噬細胞向結腸炎癥灶的募集來抑制炎癥。Zhang等[4]觀察到姜黃素通過激活PPAR-γ抑制TNBS誘導的結腸炎，提高了患病大鼠的長期存活率，促進了體重恢復，降低了大鼠結腸炎的宏觀評分。此外還觀察到，將姜黃素與地塞米松合用可改善PPAR-γ的表達，并抑制COX-2、PGJ2和PGE2.15的表達。

2.1.3 信號轉導調節：信號轉導途徑在炎癥級聯反應中是重要的，并且被認為是潰瘍性結腸炎患者治療中的潛在分子靶標。p38 MAPK是幾種靶基因的關鍵調節劑，最終控制單核細胞的浸潤，急性腸道炎癥和腸道電解質和水分泌。它們還調節細胞因子的產生以響應各種刺激并上調腸上皮細胞中的COX-2表達。姜黃素還原磷酸化p38 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)但不能抑制結腸黏膜中JNK的活化[5-6]。姜黃素還抑制p38 MAPK的活化，并抑制IBD兒童和成人腸黏膜中的蛋白乙酰化(p300乙酰轉移酶)[7]。姜黃素對DSS誘導的小鼠UC有治療作用，其機制可能是通過抑制P38 MAPK信號通路，減少TNF-α等促炎因子的釋放，從而減輕小鼠腸黏膜炎癥損傷而發揮治療UC作用[8]。另外，Yang等[9]證明給予姜黃素可顯著減輕小鼠結腸中DSS誘導的結腸炎和STAT3信號傳導的嚴重程度。姜黃素給藥顯著降低細胞周期調節因子CDK4和cylinD1的水平，作為CDK4-cylinD1復合物的上游調節劑的p53的表達被姜黃素處理抑制。姜黃素能夠通過下調脾臟樹突狀細胞表達共刺激信號的能力，抑制樹突狀細胞抗原提呈功能和成熟，抑制促炎因子的分泌，進而抑制炎細胞浸潤從而緩解炎癥反應損傷。

2.1.4 核因子κB(Nuclear factor-κB, NF-κB)活化減少：關于腸道細胞，研究表明姜黃素抑制IL-1β介導的IC-1和IL-8基因在IEC-6，HT-29和Caco-2細胞中的表達[10]。研究表明[11]，姜黃素抑制NF-κB的活化，阻斷細胞質IκB蛋白的降解，從而抑制結腸黏膜中促炎細胞因子的轉錄。姜黃素可抑制IBD模型大鼠腸黏膜胞質IκB的降解并抑制胞核NF-κB的激活，同時降低MMP-9的表達[12]。所有這些觀察性研究表明，姜黃素可調節NF-κB活化，從而防止炎癥級聯反應和即將發生的結腸黏膜損傷。

2.1.5 細胞因子的調節：姜黃素對急性、亞急性和慢性炎癥都有抗炎作用，可減輕炎性組織中性粒細胞浸潤，抑制促炎性細胞因子TNF-α、IL-8、IL-1β的產生。姜黃素對DSS誘導UC小鼠CD4+T細胞亞群及T淋巴細胞衰減子(B And T Lymphocyte Attenuator,BTLA)表達顯著升高，可能是通過調節CD4+/CD8+T淋巴細胞亞群間的平衡，抑制Th1型/Tc1型細胞分化，促使CD4+T淋巴細胞表面BTLA表達上調，降低免疫反應，發揮抗炎及治療UC作用[13]。Sanchez-Munoz等[14]的研究表明，姜黃素通過降低促炎細胞因子(IL-1、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ)與UC和CD的起始和進展相關。它同時增加了抗炎細胞因子(IL-4、IL-10和IL-13)并引起炎癥反應的減少，低細胞因子的過度表達，減輕大鼠結腸炎癥，從而抑制過度“損傷—修復”所致的組織纖維化。

2.1.6 抗氧化應激：在患有結腸炎的嚙齒動物中施用姜黃素顯示出髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性降低，這可能部分降低了氧化應激，細胞因子級聯和結腸炎[6]。Shukla等[15]實驗表明姜黃素可以使大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)升高，表明姜黃素具有良好的抗氧化和抗炎作用，可消除細胞中的氧自由基，抑制組織中脂質過氧化反應，并能保護組織中的SOD活性，能夠在潰瘍性結腸炎的局部治療中發揮作用。姜黃素可能通過調節氧化劑/抗氧化劑平衡和調節一些炎性內皮細胞因子(即TNF-α和NO)的釋放而在潰瘍性結腸炎中具有保護作用[16]。

2.1.7 抑制一氧化氮(Nitric oxide, NO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)：體外研究[17]表明，姜黃素及其一些類似物在無細胞試驗和細胞培養中是有效的NO清除劑。姜黃素下調結腸黏膜中iNOS的表達，這種效應可以減少亞硝酸鹽的產生，最終降低大鼠實驗性結腸炎的嚴重程度[6]。

2.1.8 維持腸道微生態平衡：在小鼠實驗[18]中，姜黃素增加了菌群多樣性，防止了與年齡相關的菌群多樣性減少，增加益生菌。另外，姜黃素抑制細菌運動，有助于減少微生物侵襲性和降低整體疾病嚴重程度。姜黃素能維持腸道微生態平衡和微生物與宿主的關系。

2.1.9 減輕痛覺：通過觀察口服姜黃素對葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎大鼠的疾病活動指數，結腸組織學變化，結腸直腸擴張引起的腹部撤退反射，瞬時受體電位香草酸1(TRPV1)和磷酸化TRPV1的表達的影響的實驗。口服姜黃素通過下調從背根神經節的肽能和非肽能傷害性神經元投射的傳入纖維上的TRPV1的結腸表達和磷酸化可減輕葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎大鼠的內臟痛覺過敏[19]

2．2 姜黃素針對潰瘍性結腸炎治療的臨床研究 目前不僅有眾多姜黃素對潰瘍性結腸炎的臨床前研究，尚有部分姜黃素針對潰瘍性結腸炎治療的臨床試驗，這些研究表明姜黃素作為輔助治療誘導或維持UC緩解顯著有效。

2.2.1 姜黃素作為佐劑誘導潰瘍性結腸炎的緩解：Lang等[20]選擇輕度到中度活動性UC患者，這些患者對最大劑量的5-ASA口服和局部治療沒有反應；他們被隨機分配到給予姜黃素膠囊(3g/d)或安慰劑并持續5-ASA 1個月的組。本研究報告了姜黃素組53.8%的患者癥狀緩解，而安慰劑組無緩解[優勢比(OR)42，95%CI 2.3～760]。姜黃素組的臨床反應(即臨床評分下降，但不滿足緩解標準)也較高(65.3% VS 12.6%，OR 13.2，95%CI 3.1～56.6)。Singla等[21]選擇遠端結腸中輕度至中度活動性UC的患者(肛門邊緣<25cm的疾病受累)已經口服美沙拉嗪至少8周。他們被隨機分配到給予姜黃素灌腸(NCB-02)加口服5-ASA或安慰劑灌腸加口服5-ASA 1次/d的組。該研究報告姜黃素組緩解率為43.4%，而安慰劑組為22.7%。姜黃素組的臨床反應也較高(56.5% VS 36.4%)。 Masoodi等[22]選擇輕度到中度活動性UC患者，患者被隨機分配(使用計算機隨機抽樣表)接受姜黃素納米膠束(80mg，3次/d，口服)加美沙拉明(3g/24h，口服)作為治療組和安慰劑加美沙拉明(3g/24h，口服)作為對照組，為期4周。根據SCCAI，在基線和治療的第2周和第4周結束時評估疾病的嚴重程度。該研究最后報告，在開始治療后4周，病例組與對照組相比，排便緊迫性評分顯著降低。病例組患者在治療4周后總體情況優于對照組。總體而言，接受類姜黃素納米膠束加美沙拉嗪的患者與治療后第4周接受安慰劑加美沙拉嗪的患者相比，平均SCCAI評分顯著降低(1.71±1.84 VS 2.68±2.09，P= 0.050)。黃敏等[23]選擇82例內鏡檢查證實的UC患者，隨機給予姜黃素口服聯合皮下埋線治療和口服柳氮磺吡啶，測定兩組患者治療前、后血清TNF-α、IL-8的水平。發現姜黃素聯合皮下埋線治療潰瘍性結腸炎具有更好的臨床療效，能更好地改善患者的臨床癥狀。

2.2.2 姜黃素作為佐劑維持潰瘍性結腸炎的緩解：Hanai等[24]針對緩解期UC患者，隨機分配口服姜黃素(2g/d)加磺胺嘧啶或美沙拉嗪，或安慰劑膠囊加柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪。基于治療意圖評估的復發率顯示姜黃素與安慰劑之間存在顯著差異(P=0.049)。此外，姜黃素改善臨床活動指數(CAI)(P=0.038)和內鏡指數(EI)(P=0.000 1)，從而抑制了與UC相關的發病率。

3 結論與展望

綜上所述，姜黃素作為一種食品化工原料，具有多種生物學活性，不良反應小，安全性高，其次作為一種潛在的潰瘍性結腸炎化學治療性藥物，在潰瘍性結腸炎的基礎實驗研究和臨床試驗研究中皆展示出良好的應用前景。然而，因其作用機制復雜，與生物體內的多條細胞信號通路相關，目前還不能明確地闡述其靶向作用機制，影響其臨床應用。故需要更多的基礎實驗與臨床試驗研究來推薦它作為潰瘍性結腸炎的輔助治療。相信在不久的將來，通過對姜黃素的研究，能為潰瘍性結腸炎的治療和緩解提供新的方向。姜黃素價格低廉，作為一種安全而作用廣泛的天然產物，在潰瘍性結腸炎的治療中會具有極大的應用潛力。