乳腺Paget病靶向治療的相關討論

譚 添 吳 悅 李義強

佳木斯大學附屬第一醫院腫瘤外科，黑龍江省佳木斯市 154002

乳腺Paget病是一種臨床少見的特殊類型乳腺癌，又稱乳腺濕疹樣癌，此病占乳腺腫瘤的1%～3%[1]，由Velpeau在1856年首先提出，后來由James Paget于1874年將其描述為乳頭區的潰瘍加下部的腫瘤。該病發病緩慢，病程較長，常表現為乳暈濕疹、出血、潰瘍以及乳頭瘙癢。臨床常與乳房濕疹相混淆，該病常伴發乳腺導管原位癌或浸潤癌。對于乳腺Paget病的治療，主要需手術治療，有浸潤者可酌情進行化療、內分泌治療、靶向治療及放療，還有報告指出通過特定波長的照射可以使腫瘤細胞發生化學反應而起到殺滅作用[2]。對于此疾病的手術治療方案已較為完善，回顧乳腺癌治療進程就會發現,內分泌治療是針對ER受體為靶點最原始的靶向治療，這里著重探討乳腺Paget病的靶向治療。

1 乳腺Paget病的發病機制

對于乳腺Paget病的發病機制，目前還存在很大爭議，不過最具代表性的還是乳腺癌細胞的嗜表皮理論和轉化理論。其他的還有因子受體學說、內分泌學說和病毒學說[3]。

首先對于嗜表皮理論[4]，它認為Paget細胞來源于乳腺內部的癌細胞，該細胞沿著乳腺導管侵襲至乳暈。該理論主要解釋了那些乳腺Paget病伴腫物的病例。對于轉化理論，它的提出則與嗜表皮理論相反，它認為Paget細胞的形成是依靠獨立因素，與深部腫物無關，是已經轉化為惡性的角質形成細胞或已變性的黑色素細胞。而對于極為罕見的發生于男性的乳腺Paget病，內分泌學說將其解釋為雌雄激素的比例失調和激素水平的波動。病毒學說認為乳腺Paget病以及外陰Paget病的發生可能與人乳頭狀病毒有關，不過此學說至今并未得到任何證實。最有趣的是因子受體學說，Schelflout等在一篇報道中證實，Paget細胞是由表皮細胞釋放的Heregulin-α移動因子吸引至乳暈處，該因子主要作用于表達Heregulin-α因子受體的Her-2、Her-3、Her-4的Paget細胞,使Paget細胞趨化至乳頭乳暈處，該學說說明了乳頭病變同時存在同側乳腺內的腫塊，且二者在因子表達上一致。

2 乳腺Paget病的內分泌治療

從1896年至今，乳腺癌的內分泌治療已有幾百年的歷史，內分泌治療對雌激素受體ER和(或)PR陽性的乳腺癌患者極其重要。乳腺癌的發生和發展依靠多種激素協調作用[5]，雌激素是刺激乳腺生長最重要的因素，孕激素在其基礎上發揮作用。而內分泌治療的機制主要有以下兩點：(1)競爭性阻斷雌、孕激素與其受體結合；(2)減少雌激素來源，改變雌激素依賴性腫瘤的生長環境[6]。雌、孕激素受體的檢測參考我國《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組化檢測指南(2015版)》，應對所有乳腺浸潤性或非浸潤性癌進行激素受體檢測。ER檢測中有循證醫學證據的是ERα抗體，并建議將ER、PR免疫組化陽性閾值定義為≥1%。對于現代內分泌治療大體可分為以下幾個方面：卵巢功能抑制、抗雌激素藥物、孕激素、雄激素和芳香化酶抑制劑。根據《乳腺癌診療指南(2017版)》[7]對于ER陽性率為1%～9%的患者不建議放棄化療，并在完成化療后考慮進行內分泌治療；但對絕經前患者ER陽性率為1%～9%的患者不建議采用卵巢功能抑制聯合口服內分泌藥物方案，且內分泌治療不建議與化療同時進行。

既然乳腺癌的內分泌治療的前提是其激素受體(ER、PR)表達情況，那我們不妨將研究和討論的重點放在乳腺Paget病的發病類型與受體表達情況上。乳腺Paget病可以以如下三種方式中的一種呈現：(1)與潛在的浸潤性癌癥并存；(2)與原發性導管原位癌(DCIS)相結合；(3)單獨沒有任何潛在的浸潤性乳腺癌或DCIS。具體哪一種類型在發病率中獨占鰲頭？在美國有一項實驗，共有1 704名合格的患者進行分析，其中包括859例(50.4%)患有Paget病伴浸潤性導管癌，618例(36.3%)患有Paget病伴DCIS，227例(13.3%)僅患Paget病，此數據說明乳腺Paget病多數伴有浸潤形態，而大宗數據也證實大多數乳腺Paget病患者存在浸潤性癌，而無法觸及腫物的病例半數也存在導管內癌。接下來說說對于ER與PR在乳腺Paget病中的表達情況，Caliskan等在對114例乳腺Paget病的報道中得出：114例病例中68例伴有浸潤性導管癌，其中56%為ER陰性、65%為PR陰性、88%為Her-2陽性，而組織學3級占到62%。流行病學和最終結果(SEER)報道：共1 642例乳腺Paget病患者，伴浸潤性的高級別癌多且ER、PR陽性率低。還有相同結果的文獻報道：乳腺Paget病的ER、PR陽性者較少，國內的一些數據相也相繼印證了這一點[8]，如ER或PR>20%的病例僅占12.5%，而Her-2陽性占到56.25%。似乎大多案例都指向一個方向就是對于乳腺Paget病來說，它的ER受體表達陰性率高于陽性率。當然也有一些相反的案例，如Bernadette等在文獻中報道ER(雌激素受體)、AR(雄激素受體)、Her-2基因均可在乳腺Paget病中表達。分析了58例臨床案例，其中，AR陽性占到了97%，ER陽性占到了88%，Her-2陽性占到了80%，PR(孕激素受體)均陰性。其中ER高表達的案例是單純性Paget病還是伴有浸潤的癌癥并沒有明確說明，不過AR的表達似乎為雄激素受體拮抗劑的可用性提出了新的依據。

對于伴有浸潤的乳腺Paget病按照乳腺癌的治療方式即可，此處不多作贅述，而對于無浸潤的乳腺Paget病是本次討論的核心。無浸潤的類型即指原位癌(包括導管內癌和小葉原位癌)，既往對于這兩者手術切除已成為主要治療方式，而缺少化療指征已成為定論。不過，對于內分泌治療是否有效的探討還存在爭議，其實早在十幾年前就有人曾比較過對于導管內癌的他莫昔芬治療是否有意義，結果為給予他莫昔芬治療的患者5年治療失敗率有所降低，而發展為浸潤癌的概率也有所下降。對于一些可能發展為浸潤癌的病變內分泌治療可能會起到一定的預防作用，但僅能保護少數人的治療方案是否違背社會倫理道德一直存在廣泛爭議。

許多研究表明：乳腺癌ER陽性率越低預后越差，KNIGHT等曾報道乳腺癌ER(+)者術后早期復發轉移率較ER(-)者低，首次指出，在乳腺腫物大小同等, 腋淋巴結狀況一樣的情況下，ER是乳腺癌的一個獨立預后因素。多數學者認為，ER水平應作為乳腺癌預后的一個參考因素，即多數ER(+)患者的術后復發轉移率低復發時間推遲。綜上所訴，ER陰性、PR陰性組乳腺癌為高危組，盡可能采取手術治療與化療及靶向治療。

3 乳腺Paget病的靶向治療

靶向治療在于通過與特定的受體結合從而發揮作用。人表皮生長因子受體2(Her-2)廣泛表達于人體正常組織，它可以與EGFR家族其他成員結合成異二聚體，從而激活下游通路，參與細胞的信號傳導，從而影響細胞的增值與存活[9]。在抗Her-2的靶向治療藥中，曲妥珠單抗是最早批準上市的靶向藥物，乳腺癌診療指南認為在Her-2受體陽性基礎上對于T1c及以上患者應該接受曲妥珠單抗輔助治療；T1b患者推薦使用曲妥珠單抗輔助治療；T1a患者可考慮使用曲妥珠單抗輔助治療，尤其伴有高危因素者，如激素受體陰性、分極差、Ki-67高等。曲妥珠單抗標準用藥時間為1年，其主要不良反應為心臟毒性(尤其與AC方案合用時)和(或)過敏反應。對于Her-2受體陽性的乳腺癌患者其實并不少見，有報道稱乳腺癌患者Her-2表達陽性率為15%～20%，但對于乳腺Paget病而言，Marczyk等[10]在另一文獻中報道Her-2基因在乳腺Paget病中的陽性表達率為80%，這其中Her-2陽性的乳腺Paget病大多數伴隨乳腺導管內癌和浸潤癌，對于伴有浸潤的乳腺Paget病患者，使其按照指南中浸潤癌的治療方案已可以很好的解決。另外對于微浸潤患者來說目前還沒有足夠的證據證明其能在曲妥珠單抗治療中受益，而對于大多數原位癌來說，其受體Her-2表達一般均為陽性，這個規律甚至好多臨床資深的醫生也并不知道，不過這種Her-2受體的高表達是否具有靶向治療的意義卻有待商議。

所以可以大膽推測，對于乳腺Paget病患者來說，其內分泌治療的適應程度暫且有限，可以適當選擇化療或靶向治療。隨著時代的進步，傳統的病理形態學診斷及臨床分期已經難以適應現代腫瘤的發展，對于腫瘤的診斷已進入新時期，以腫瘤表達差異為基礎的分子分型為乳腺癌的診療及預后提供了重要意義[11]。根據2017年乳腺癌診療指南中分子分型的診斷，乳腺Paget病大多屬于Her-2型，有研究表明對于Her-2過表達型其預后質量較差，主要有放療抵抗和易復發轉移。對于乳腺Paget病大多伴有導管原位癌或浸潤性腫物，使得臨床治療更局限于手術及術后的化療與靶向治療。現關于乳腺Paget病靶向治療的文獻暫且有限，還不能決定其今后的命運，乳腺Paget病是否真的適用于靶向治療還有待進一步確認，但相信隨著科學的進步與內分泌治療的發展，乳腺Paget病的治療總有一天會不再局限。