自體細胞免疫治療惡性腫瘤臨床研究倫理審查要點*

周心娜 年宏蕾 曾蔚欣 任 軍 尹金淑 李天佐

①首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會 北京 100038

②腫瘤治療性疫苗北京市重點實驗室 北京 100038

③臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評價北京市重點實驗室 北京 100038

惡性腫瘤目前仍是人類面臨的嚴峻的健康問題。據(jù)預(yù)測，2030年全球?qū)⒂? 220萬例新發(fā)癌癥病例[1]。我國癌癥發(fā)病約占全世界的22%，肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌等病種發(fā)病率居于前列。惡性腫瘤已經(jīng)超過心腦血管疾病，成為我國患者死亡的首要原因，癌癥死亡人數(shù)約占全球的27%[2-3]。

隨著細胞免疫學(xué)的發(fā)展，通過調(diào)動機體免疫細胞的抗腫瘤活性、克服腫瘤細胞對其微環(huán)境免疫識辨的抑制作用，腫瘤免疫治療現(xiàn)已成為癌癥領(lǐng)域的熱點,并展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效,給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來了希望[4]。腫瘤免疫治療被2013 年Science雜志評為十大科學(xué)進展之首；2016年已被寫入我國《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》[5]。以T細胞、樹突狀細胞等關(guān)鍵細胞為體外擴增修飾靶點的自體細胞免疫治療在腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用[6-10]。

2016年“魏則西事件”后，腫瘤細胞治療行業(yè)在中國受到了重大的沖擊，對于腫瘤細胞治療的療效也產(chǎn)生了各種質(zhì)疑，對于腫瘤細胞免疫治療的管理也發(fā)生了重要的變革。2016年5月4日國家衛(wèi)生計生委召開規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作電視電話會議中明確重申，“未列在‘限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)’名單內(nèi)的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類技術(shù)目錄》其他在列技術(shù)(主要指自體免疫細胞治療技術(shù)等)，按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行”[11]。因此，醫(yī)院開展自體免疫細胞治療技術(shù)，需要按照《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》(國衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2014]80號)執(zhí)行，即倫理委員會在醫(yī)務(wù)人員提出立項申請后，對臨床研究項目進行倫理審查，并形成書面審查記錄和審查意見，以便后續(xù)審查環(huán)節(jié)的開展與參考[12]。倫理委員會成為了開展自體免疫細胞臨床研究的“第一道關(guān)卡”，倫理審查結(jié)果直接關(guān)系到臨床研究的“生死” ,而且倫理審查的質(zhì)量與臨床研究的質(zhì)量息息相關(guān)。因此，符合國家細胞免疫治療的相關(guān)法規(guī),有既往研究基礎(chǔ)及相關(guān)文獻支持，符合自體免疫細胞腫瘤治療專業(yè)特點,保證倫理原則的落實，保護受試者權(quán)益及保障其安全,是自體細胞免疫治療臨床研究倫理審查的基本要求，也是開展此類臨床研究的必要前提條件。

筆者所在醫(yī)院是以腫瘤為主要特色的“強專科、大綜合”性三甲醫(yī)院,并在腫瘤治療中以免疫治療為醫(yī)療特色，臨床治療與轉(zhuǎn)化研究緊密結(jié)合,以腫瘤治療性疫苗北京市重點實驗室為研發(fā)平臺，同時發(fā)揮綜合醫(yī)院優(yōu)勢，陸續(xù)開展了多項特異性免疫細胞治療以及嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)免疫療法臨床研究。本文根據(jù)筆者所在醫(yī)院既往倫理審查實踐中所關(guān)注與發(fā)現(xiàn)的問題，進行了總結(jié)與探討，以逐步健全完善倫理審查流程。

1 研究者資質(zhì)

主要研究者作為臨床研究的負責(zé)人,其資質(zhì)背景與專業(yè)能力直接關(guān)系到臨床研究的質(zhì)量水平與風(fēng)險控制。自體免疫細胞治療技術(shù)除臨床干預(yù)性治療外，細胞體外培養(yǎng)也是重要環(huán)節(jié)。因此，倫理委員會審查應(yīng)注重主要研究者的專業(yè)領(lǐng)域覆蓋腫瘤臨床及腫瘤免疫學(xué)，既往的研究背景及工作能力，從而判斷其能否根據(jù)免疫細胞的生物學(xué)特性制定和實施細胞治療方案，并對實際操作中出現(xiàn)的各種問題做出正確判斷與處理。

研究團隊應(yīng)包括掌握腫瘤細胞免疫治療原理的腫瘤醫(yī)生、護士、自體免疫細胞制備技術(shù)人員以及細胞質(zhì)量控制的專業(yè)檢驗科室人員，且所有參與臨床研究人員均應(yīng)接受藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)培訓(xùn)并考核合格。

2 研究方案設(shè)計與實施

2.1 充分的臨床前數(shù)據(jù)

“沒有科學(xué)依據(jù)的研究是不倫理的。”以科學(xué)、客觀、充分的文獻及臨床數(shù)據(jù)來支持臨床研究設(shè)計是倫理審查的必要條件之一。由于細胞產(chǎn)品種類多、差異大、進展快、技術(shù)水平參差不齊，因此，在自體細胞免疫治療臨床研究方案的研究背景中應(yīng)突出同類細胞在國內(nèi)外近五年的研究進展及應(yīng)用范圍，國內(nèi)外目前完成或進行中類似臨床研究所報道的適應(yīng)證、不良反應(yīng)及療效結(jié)果。同時，為證明臨床研究假設(shè)，倫理委員會應(yīng)要求主要研究者團隊提供相關(guān)前期工作結(jié)果，包括細胞系及合適種屬實驗動物的安全性評價、免疫反應(yīng)評價及抗腫瘤療效評價等結(jié)果，從而初步探討細胞治療對于特定適應(yīng)證的安全性及有效性。

2.2 完善的細胞制備規(guī)范和質(zhì)量標準

細胞免疫治療的臨床療效與細胞質(zhì)量密切相關(guān), 合格的細胞質(zhì)量是保證臨床治療效果及安全性的前提條件[13-14]。因此倫理委員會應(yīng)要求研究者在研究方案中明確寫出細胞來源、體外細胞培養(yǎng)過程及細胞終產(chǎn)品的鑒定與質(zhì)控標準，必要時可要求提供細胞制備的全套標準操作流程及細胞合格的質(zhì)檢標準；在提交倫理審查文件中，應(yīng)包括在臨床研究中所使用的細胞終產(chǎn)品的內(nèi)毒素及微生物檢測、細胞鑒定與質(zhì)控合格報告模板，模板須設(shè)有主要研究者確認簽字項，從而明確要求研究者把控細胞制品的質(zhì)量，切實從細胞制品臨床應(yīng)用源頭保護受試者的安全。

倫理委員會可現(xiàn)場核查細胞制備中心，該中心應(yīng)符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practices,GMP)基本條件，達到臨床應(yīng)用級別，完善的細胞培養(yǎng)標準操作規(guī)程，嚴格的細胞培養(yǎng)質(zhì)量檢測流程，完備的實驗記錄及回輸細胞數(shù)記錄，從而保證細胞免疫治療細胞的質(zhì)量控制和技術(shù)指標。

由于細胞對溫度的敏感性，在倫理審查中，還應(yīng)關(guān)注研究者是否在研究方案中標注了該細胞制品的包裝、儲存、運輸及使用條件，以及對于剩余細胞的處置。從而保證研究細胞制品的質(zhì)量與效能，保障受試者安全。

2.3 腫瘤細胞免疫治療研究終點設(shè)計

有別于傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物，腫瘤免疫治療的目的不再是單純殺傷腫瘤細胞，短時間縮小腫瘤體積，而是通過逆轉(zhuǎn)腫瘤患者免疫抑制微環(huán)境，提升患者機體免疫功能來更好地清除和殺傷腫瘤細胞，預(yù)防和抑制腫瘤復(fù)發(fā)與進展，改善生活質(zhì)量，顯著延長生存時間。

由于細胞免疫治療會出現(xiàn)延遲效應(yīng)，且在體內(nèi)持續(xù)存在，因此在研究方案審查中，倫理審查應(yīng)關(guān)注研究設(shè)計中應(yīng)有足夠的安全性隨訪時間，建議至少在最后一次細胞給藥后28天進行一次安全性訪視，以觀察患者急性及亞急性不良事件；細胞在體內(nèi)分泌的活性物質(zhì)可能會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等功能產(chǎn)生影響[15]，同時，關(guān)注研究設(shè)計是否進行必要且合適的體格及實驗室檢查，有助于了解其毒性靶器官，確保安全。

另外，為驗證臨床有效性，除了合理的對照、足夠的樣本量及明確的目標人群，研究終點設(shè)計至關(guān)重要。由于細胞制品需要多次連續(xù)輸注，從而保持細胞活性，而且短期影像學(xué)評效時會有假性進展的情況。因此，臨床研究中療效評價終點應(yīng)充分考慮對長期生存的影響。除了客觀、有效率外，還應(yīng)建議包含對無疾病生存時間或總生存時間的隨訪結(jié)果，患者免疫功能、生物標志物、生活質(zhì)量變化等指標監(jiān)測，從而客觀全面地反映自體細胞免疫治療對惡性腫瘤患者臨床療效、生存獲益、癥狀改善等情況。

3 受試者權(quán)益保護

3.1 知情同意

知情同意書是倫理審查重點。根據(jù)既往筆者所在醫(yī)院倫理委員會所審查的自體細胞免疫治療臨床試驗項目的經(jīng)驗，知情同意書審查應(yīng)注意如下問題：(1)以通俗易懂的語言表述，介紹自體細胞免疫治療原理及作用靶點，研究目的與研究設(shè)計；(2)在描述前期國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)結(jié)果時，避免只強調(diào)有效病例數(shù)，而淡化或故意遺漏無效病例，從而產(chǎn)生誘導(dǎo)傾向；(3)在有可能存在的風(fēng)險段落中，應(yīng)詳細列舉免疫治療可能引起的不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險；(4)在研究受益部分，應(yīng)寫清研究用細胞的制備與治療是免費的，所涵蓋的免費檢查或治療項目，研究是否有其他補助費用；(5)強調(diào)自愿參加原則，并明確告知患者其他替代治療方式；(6)由于免疫治療，除常規(guī)安全性檢查外，常伴隨外周血免疫指標檢測，應(yīng)明確告知患者具體采血量及采血次數(shù)；(7)除受試者權(quán)益外，知情同意書還應(yīng)在獨立的段落，詳細列舉受試者的義務(wù)，配合臨床醫(yī)護人員完成治療和相關(guān)檢查，如實、客觀地向研究人員提供參加本研究前、研究期間和各隨訪期的健康狀況、合并用藥及各種原因所導(dǎo)致的不適等情況，同時提供詳細的研究者聯(lián)系方式，以供患者發(fā)生緊急情況時聯(lián)系。

3.2 預(yù)期不良事件控制

對于臨床試驗的風(fēng)險，倫理審查原則為受試者的風(fēng)險相對于預(yù)期的受益應(yīng)合理，并且風(fēng)險最小化。非特異性自體免疫細胞治療相對較為安全，既往所報道的不良反應(yīng)主要為一過性輕度發(fā)熱、超敏反應(yīng)等[9,16]。但是CAR-T治療發(fā)生的嚴重不良事件曾導(dǎo)致美國食品藥品監(jiān)督管理局暫停了正在進行的臨床試驗，較為嚴重的不良反應(yīng)包括細胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性以及嚴重的腦水腫等，因此對于風(fēng)險控制仍是CAR-T治療的最大難題之一[17-18]。倫理委員會的使命是最大程度保護受試者的權(quán)益與安全，因此應(yīng)提高在審查和監(jiān)督的各個環(huán)節(jié)考慮對預(yù)期不良反應(yīng)的防控與管理意識，從而有效降低風(fēng)險發(fā)生。

首先主審委員審查階段，應(yīng)檢查研究者是否提交了完善的臨床研究風(fēng)險預(yù)評估與風(fēng)險處置預(yù)案。對于臨床研究中可能出現(xiàn)的預(yù)期風(fēng)險詳細列舉，并對應(yīng)有切實可行的搶救及治療預(yù)案。在知情同意書中，是否詳細列舉了常見及偶發(fā)的不良反應(yīng)，使得患者知曉可能的風(fēng)險與不良反應(yīng)。知情同意書中應(yīng)有研究者姓名及24小時聯(lián)系電話，以便患者發(fā)生不適后及時聯(lián)系研究者。倫理委員會審查時，主要研究者匯報討論環(huán)節(jié)，倫理委員會可注重考查主要研究者的臨床專業(yè)能力，是否掌握常見不良反應(yīng)及處置措施。倫理跟蹤審查期間，關(guān)注上報的嚴重不良事件是否為預(yù)期不良事件，是否與研究具有相關(guān)性以及患者轉(zhuǎn)歸。最后，根據(jù)年度報告，倫理委員會對研究風(fēng)險進行再評估。

3.3 研究成果受益分享

在2013年版《赫爾辛基宣言》中，特別新增了關(guān)于研究結(jié)束后對受試者繼續(xù)獲益的相關(guān)規(guī)定，第34條“在臨床試驗開展前，申辦方、研究者和主辦國政府應(yīng)制定試驗后規(guī)定，以照顧所有參加試驗，并仍需要獲得在試驗中確定有益的干預(yù)措施的受試者。此信息必須在知情同意過程中向受試者公開”[19]明確要求申辦方、研究者和主辦國應(yīng)承擔(dān)受試者在臨床研究結(jié)束后持續(xù)獲益的權(quán)利，加強研究成果受益分享的倫理審查意識。2017年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公開發(fā)布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》[20]，考慮使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者，也顯示了國家層面對于這一趨勢的認可。因此，對于既往參與臨床研究、并在試驗中確定受益的受試者，在研究結(jié)束后可否繼續(xù)應(yīng)用此項細胞治療，值得進一步商榷與探討。

4 對策建議

對中晚期腫瘤患者而言，單一依靠任何一種治療手段對于提高療效都是有限的，因此我們應(yīng)以客觀、科學(xué)的態(tài)度來看待開展腫瘤免疫治療的利弊。隨著對腫瘤免疫學(xué)研究的深入，免疫治療將在腫瘤治療中占據(jù)主導(dǎo)地位，是未來腫瘤治療的發(fā)展方向。

2010年，Sipuleucel-T細胞獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療激素抵抗型前列腺癌，成為第一個經(jīng)官方批準用于治療實體瘤的過繼性細胞治療方法。2018年8月,諾華公司細胞產(chǎn)品Tisagenlecleucel(曾用名CTL019)在美國批準上市，用于治療B細胞前體急性淋巴性白血病,正式開啟細胞療法新時代。對于初診晚期患者比例更高,且細胞培養(yǎng)人工成本更低的中國, 自體腫瘤細胞免疫治療是符合中國國情的一種有效的腫瘤治療手段[21]。

為順應(yīng)自體細胞治療快速發(fā)展，筆者所在醫(yī)院支持研究者發(fā)起符合國際規(guī)范和技術(shù)標準的創(chuàng)新臨床研究，以證明自體免疫細胞對腫瘤治療的確切聯(lián)系。但研究的背后是大量資金、人員和技術(shù)的投入，同時受試者也面臨較高風(fēng)險。筆者所在醫(yī)院倫理委員會在對細胞免疫治療臨床研究審查時逐步完善以下倫理審查流程：(1)對于本類項目的初審委員配置為3人～4人，旨在從不同角度與層面審查該項目，具體包括：1位法律專家主審法律相關(guān)問題；1位非醫(yī)非藥人員主審知情同意書的可讀性及對受試者權(quán)益保護；1位～2位腫瘤學(xué)及免疫學(xué)專家，必要時聘請獨立顧問，對研究的科學(xué)性、可行性、細胞制品的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制進行詳細分析與評估；(2)為保證腫瘤患者能得到有效的治療，受試者人群應(yīng)限定為既往標準治療失敗或無其他有效治療手段，且預(yù)期對細胞免疫治療可能獲益的患者，建議聯(lián)合治療策略；(3)在知情同意書中應(yīng)明確且充分表述細胞免疫治療可能存在的獲益與風(fēng)險；(4)對于預(yù)期風(fēng)險與潛在獲益進行詳細評估，同時符合研究的科學(xué)目的；(5)加強全程管理意識，注重倫理年度審查及定期跟蹤審查的力度，對于風(fēng)險較大的項目，可縮短跟蹤審查頻率為3個月或6個月；(6)定期組織醫(yī)學(xué)倫理委員會成員對腫瘤免疫治療最新法規(guī)政策要求及近期審查總結(jié)要點進行業(yè)務(wù)培訓(xùn)。

5 結(jié)語

醫(yī)學(xué)倫理委員會作為臨床研究的重要審查部門，既要對患者負責(zé)，也要對醫(yī)院負責(zé)，在嚴格貫徹倫理審查基本原則的前提下，不斷探索及掌握對此類研究的審查要點，科學(xué)性審查與倫理性審查形成合力，加強風(fēng)險權(quán)衡能力及防控措施，切實提升倫理委員會審查水平。最終，通過符合倫理要求、科學(xué)嚴謹?shù)淖泽w細胞臨床研究，得到真實可靠的中國人群腫瘤細胞免疫治療數(shù)據(jù)，在國際腫瘤界凸顯我國腫瘤免疫治療的臨床優(yōu)勢，使更多腫瘤患者受益。