“免疫艾滋病基因編輯嬰兒”的問題與危害

史宣玲 張林琦

艾滋病是20世紀最具殺傷力的瘟疫，自從1981年發現至今，已經導致三千多萬人的死亡，還有三千多萬的感染者，每天都要面對生存的挑戰和社會的歧視，波及到無數的家庭，是我們人類健康面臨的最大挑戰之一[1]。雖然抗艾滋病藥物治療能夠有效抑制病毒的復制，但無法從體內徹底清除病毒達到根治的目標[2]，至今也仍然沒有疫苗可以有效預防艾滋病毒的感染[3]。面對艾滋病在全世界不斷傳播和蔓延的嚴重態勢，全世界的科學家都在夜以繼日地探索既有效又可及的預防和根治的方法。最近首例“免疫艾滋病基因編輯嬰兒”誕生的消息，引起了國內外科學界和社會各屆的廣泛關注和討論[4]。在該報道中，以賀建奎為首的研究人員聲稱經過對CCR5基因的編輯和修改，使嬰兒出生后能夠天然抵抗艾滋病病毒的感染。雖然以往的研究結果表明，在北歐人群里面有約10%的人存在天然的CCR5基因缺失，但是這種缺失，只能夠關閉部分艾滋病病毒感染的大門，阻止特定種類的艾滋病病毒入侵人體細胞以抵抗艾滋病病毒的功效[5]，而且在業內已有非常成熟和有效的防治策略達到母嬰阻斷艾滋病病毒感染的目的[6]。由于針對以生殖為目的的基因編輯研究，其安全性和有效性上均未得到充分的驗證，在我國和世界各地的政府和監管機構都嚴格禁止開展此類人體試驗[7-9]。

本文從艾滋病專業研究者的角度，在最基本的科學和倫理范疇內，透過表面紛繁凌亂的現象，對此次“免疫艾滋病基因編輯嬰兒”事件進行系統分析和討論，探討其中的問題和危害。此次事件的發生也給廣大科研人員敲響了警鐘，在今后的研究工作中，我們需要嚴格把握科學研究與倫理法規的基本底線，確保創新技術的安全性和有效性，才能真正杜絕此類事件的發生。我國的科研人員必須以科學的精神、科學的理念、科學的方法和科學的判斷，與國外同行一起推動基因編輯技術的不斷完善，為我國科技發展，為我國科學界的國際聲譽和影響，為提高廣大人民大眾的生活水平和生活質量保駕護航。

1 基因編輯嬰兒

基因編輯嬰兒，就是利用基因編輯技術，對生殖細胞或胚胎的特定基因進行修改，使出生的嬰兒在后續的發育和成長過程中，永久性地擁有所期望的特征和性狀。基因編輯也被形象地描述為“基因手術刀”技術。這次事件中涉及的“免疫艾滋病基因編輯嬰兒”，就是通過基因編輯胚胎的方法，針對艾滋病病毒進入細胞所需要的受體CCR5基因定點修飾，使嬰兒達到抵抗艾滋病病毒的功效。以往的研究結果表明，在北歐人群里面有約10%的人存在天然的CCR5基因缺失，而正是這種缺失能夠關閉艾滋病病毒感染的大門，使病毒無法入侵人體細胞，達到天然免疫抵抗艾滋病病毒的功效[5]。而絕大多數中國人和世界大多數國家和地區的人，都不具備天然的CCR5基因缺失[10]。言外之意，如果我們能夠通過精準的“基因手術刀”，在有一定風險的人群中，編輯和修飾CCR5基因，不就可以筑起一道有效抵抗艾滋病感染的大門嗎？其實這個思路從20世紀90年代中期發現CCR5作為艾滋病病毒受體的時候，就已經醞釀產生了，但為什么至今沒有實現？因為針對以生殖為目的的基因編輯研究，在我國和世界各地都是政府和監管機構嚴格禁止的。主要原因包括科學技術本身和倫理道德兩個方面。

第一，所有現行的“基因手術刀”技術，都面臨著準確性和安全性的問題。目前的研究方法還沒有達到在人體基因十多億的堿基模塊中，定點修飾幾個甚至一個模塊的超級精準度[11]，無法得到監管部門的許可開展相應的人體臨床研究。當涉及兒童和人體胚胎時，要求一定更加嚴格，來不得半點疏忽。這個難度，就好像在浩瀚的13億中國老百姓中，準確無誤地找到其中十幾個人的定位，并實施有效的手術措施，達到萬無一失的精度，這個技術難度和面臨的風險是可想而知的。萬一手術刀找錯了人，萬一手術過程出了問題，違背了初衷的設計意圖，并且由此引起的錯誤一代傳一代，后果的嚴重性和災難性是不堪想象的。

第二，以生育為目的的基因編輯一直是業內和全社會關注的焦點，是一個極其復雜和敏感的倫理、道德、法律等問題。關注的方面除了技術能力本身，更關注的是“應該不應該”使用基因編輯開展針對生育的研究。言外之意，即使有那么一天，我們真正可以達到高度的精準，做到指哪打哪絲毫不差，我們是否應該對人類經過幾十萬年甚至幾百萬年來自然選擇優化的基因圖譜展開基因修飾和編輯？如果回答是肯定的，我們是否可以任意設計、選擇、優化人們認為最時尚的人種、膚色、長相等一系列涉及人類本質和本能的特征呢？

2 事件的回顧

人民網深圳頻道2018年11月26日，報道了一對名為露露和娜娜雙胞胎的基因編輯嬰兒在中國健康誕生的消息[4]，聲稱這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒，經過對關鍵基因的編輯和修改，使她們出生后能夠天然抵抗艾滋病。這則消息意味著中國在基因編輯技術用于疾病預防領域實現了歷史性“突破”。消息的發布者是來自中國深圳南方科技大學的科學家賀建奎，時間正巧趕在由美國國家科學院、美國國家醫學院、英國倫敦皇家學會和香港科學院在香港聯合舉辦“第二屆國際人類基因編輯峰會”召開的前一天，也是他本人在11月28日大會報告的前兩天。報告開始的時候，他還對其內容提前由媒體泄露表示特別歉意，言外之意是在不知情的情況下發生的。其實，他接受美聯社的專訪和制作的宣傳片，早在網上廣為流傳，早就引爆了全世界的擔憂和質疑。他會議報告的當天，無論是業內學者，還是各路媒體，懷著忐忑不安、誠惶誠恐，甚至是不愿意接受現實的心情，親臨香港會場或守候在大會直播的屏幕前，希望盡快了解事態究竟發展到了何種地步。香港會場的人滿為患和安保警戒遠遠超出了科學會議的常規，絕對不是貌似無辜的驚人巧合。

11月28日下午，賀建奎的報告證實了大家都不敢相信的噩夢。最為震驚的內容是入組了8對夫婦開展人體胚胎的CCR5基因編輯的研究。入組的父親是艾滋病病毒感染者而母親是非感染者并健康狀況良好。報告證實了世界第一對基因編輯雙胞胎露露和娜娜已于今年11月在中國健康誕生，還有另外一名受試者在懷孕初期。報告也聲稱對臍帶血和胎盤等組織開展了全基因組檢測，證明基因手術編輯成功，并未發現大家擔心的脫靶現象。但是這項臨床試驗無論從技術層面還是倫理層面講，都是極不恰當的。

3 錯誤的母嬰阻斷策略

這項臨床試驗入組的受試者，均為希望獲得健康寶寶的艾滋病病毒感染者。但是為了健康生育下一代，根據現有的技術和手段，根本不需要基因編輯胚胎就可以防止艾滋病的母嬰傳播[6]。不管父母雙方均為艾滋病病毒感染者，還是只有母親或父親為艾滋病病毒感染者，目前均有非常成熟和有效的防治策略達到阻斷艾滋病病毒由父母傳給孩子的手段。這個事件中，嬰兒的父親為艾滋病病毒感染者，母親未感染艾滋病。由于生殖細胞和受精卵均不會被艾滋病病毒感染，在這種情況下，通常采用的手段是在備孕前，對未來的父親開展抗病毒治療，當體內病毒抑制到血液里面檢測不到的水平，才允許男女雙方備孕。另外，如果是采用體外受精的方法進行備孕，父親的精子也可在體外經過多輪清洗，清除精液里面的病毒，再使精子與卵子結合，達到母嬰阻斷的目的。如果懷孕母親是艾滋病感染者，可以通過抗艾滋病藥物治療和產后輔助措施，把傳播的幾率幾乎降為零。所以，針對防止艾滋病感染的基因編輯，純屬不必要的大動干戈，反而使受試者暴露在基因編輯所帶來的不確定后果之中。

4 失敗的CCR5基因編輯策略

在此次事件中，選取CCR5基因作為基因編輯的靶點，不管從阻斷艾滋病病毒傳播的角度還是從基因編輯的角度來講，都是不恰當的。

選取CCR5基因進行艾滋病病毒的阻斷傳播，并不能保證對艾滋病病毒100%的阻斷。艾滋病病毒在感染人體時，除了采用CCR5作為輔助受體感染人體細胞的毒株，還有采用CXCR4或者CCR5和CXCR4聯用作為輔助受體感染的毒株[5]。可見僅對CCR5基因進行編輯，只能阻斷采用CCR5作為輔助受體的艾滋病病毒的感染。

另外，CCR5在人體免疫細胞行使功能過程中起著關鍵作用。至今為止，在我國絕大多數人體內的CCR5基因是完整的，極少發現在歐洲人種中CCR5基因的天然缺失突變，特別是在HIV-1 的感染和發病過程中起重要作用的CCR5-Δ32突變[10]。已有的研究報道表明,CCR5基因缺陷的個體在感染嗜神經黃病毒、西尼羅河病毒和蜱傳腦炎病毒時，更容易誘發病毒性腦炎等癥狀，另外在CCR5-Δ32突變的人群中因流感致死的人數是其他人群的4倍[12]。這些有關CCR5基因缺失帶來的潛在危害，賀建奎的研究團隊在開展臨床試驗時均未告知參與的受試者。

因此，對人體健康胚胎實施CCR5基因編輯是不科學的和不理性的，可能會直接導致不可逆轉的突變和后代遺傳的嚴重后果，長期安全性和負面后果無法預測。即便選擇的基因是合適的，基因編輯本身的成功與否，也需要通過對細胞的全基因組開展全方位的研究，才能做出客觀的判斷。通過對賀建奎在大會報告中投放的數據來看，筆者對他自己宣稱的成功存在很多質疑。他的報告發現露露1條染色體缺失了15個堿基模塊，而另1條沒有發生任何變化，也就是說基因編輯沒有完成。而娜娜1條染色體少了4個堿基模塊，而另一條多了1個堿基模塊，更說明基因編輯的復雜結果。其實，業內的科學家們都清楚，“基因手術刀”技術都存在這種不確定的編輯結果[11]。無論當初的設計看上去多么完美，最終的修飾結果在很大程度上是由細胞本身決定。有點類似我們平時所說的“謀事在人，成事在天”的意思。也就是說，這基本屬于“基因手術刀”技術的濫用，很有可能導致不確定性的嚴重后果，必須經過后續長時間的仔細觀察。賀建奎也表示，這次基因編輯的結果需要長時間觀察與檢驗，因此準備了長達18年的隨訪計劃。

5 倫理規范和科學精神的缺失

針對臨床研究，我國和世界各個國家均有明確和透明的倫理和監管程序[7-9]。賀建奎在報告中也特別強調，他所有的臨床試驗設計和執行都是按照嚴格的監管和倫理審批程序執行的，并與美國和國際專家保持緊密的交流、咨詢與溝通。但是在報告之后，該項研究卻立即引起來自多個國內外學術和媒體機構的質疑，對其研究的科學性和道德倫理標準展開了直接的挑戰。其中，對受試者的知情同意，就有明顯的漏洞，據他自己介紹，知情同意是他本人與團隊成員完成的，沒有通過第三方實施。此外，倫理委員會的審查也基本屬于走過場，委員會的組成成員大多數不具備相關的知識和判斷能力，對他要開展的人體臨床試驗根本不具備倫理判斷的能力，更不用說監督和審查能力。

另外，從賀建奎在報告和其后問答過程中，均可發現其缺乏基本的科學精神和素養。特別是賀建奎在報告后的問答過程中，基本上是陷在他自己的糊涂邏輯和思維圈子里，沒有對關鍵問題展開真正的對話。最遺憾的是，他一直在為自己辯護，居然對自己的所作所為感到驕傲。當一位與會者提問這兩位小姑娘在成長過程中，是否會有生理和心理問題的時候，他基本上沒有回答，也許根本就是回避。還有一位與會者提問是誰決定把基因編輯過的胚胎種植到母親子宮里去的，他竟然說是母親和父親討論決定的，好像這事情根本與自己這個大科學家沒有任何關系。最可悲的也可能是最可怕的是，他竟然從頭到尾沒有一句對孩子和家人的歉意，對自己的所作所為感到內疚。反映了他在科學知識、人文關懷以及倫理法律等方面的無知漠然。他沒有意識到這是一個很嚴肅、很認真并且后果很嚴重的事情。想起來極其恐懼，讓人不寒而栗。此外，他的報告缺乏不少技術細節，幻燈片內容過于擁擠，并且一晃一帶而過，科學性和說服力很差。他特別強調，開展這個項目的主要目的是挽救艾滋病感染者的后代，通過基因編輯胚胎，可以完全阻斷后一代遭遇艾滋病的困擾。這個初衷筆者是完全認同的，但從現行的預防和治療措施上講，不通過基因編輯胚胎，不冒技術和倫理道德的風險，也可以有效阻斷艾滋病病毒從母親傳給嬰兒。正如前文所述，通過高效抗病毒藥物、安全助產和科學喂養等策略的綜合實施，可以有效把母嬰傳播幾率幾乎降為零。此外，父母雙方均為艾滋病病毒感染者或者任何單方為感染者，都可以完全做到生育健康下一代，根本無需大動干戈，開展對CCR5的基因編輯。可是，賀建奎只是按照自己的邏輯和思維去解釋，對于給小孩和家庭以及社會造成的嚴重后果，他都沒有意識到。所以從這方面來講，很難找到他做這個事情的初衷。此外，他所宣稱的按照嚴格的監管和倫理審批程序開展研究也是經不起推敲的，無論倫理委員會的審查還是知情同意都存在很多的漏洞，并對“基因編輯嬰兒”的心理和精神健康漠然無視，得到了與會者的嚴正質詢和挑戰。

6 對事件的反思

對這個事件本身的關注還在持續的升溫，但筆者最擔心的還是兩個已經出生和正在孕育之中的孩子。她們的隱私和后續的成長能夠得到我們社會的嚴格保密和保護嗎？她們在生理、心理和智力等方面發育正常嗎？她們會在社會的壓力下像一般的孩子正常健康成長嗎？她們會因此而被貼上無數的標簽引起社會冷眼和拋棄嗎？類似這樣的問題一定會在每一個人的心中自然而發，也一定會伴隨她們的成長，持續得到大家的關注和關心。當然，我們從心底里為她們祈禱，衷心希望她們經歷了生命之初的蹉跎之后，能夠在各個方面健康快樂幸福成長。

我國和世界很多國家都有針對人類胚胎編輯的嚴格規定[7-9]。隨著生命科學技術的日新月異和實際操作便捷性的不斷提升，政府政策和監管部門都在不斷地出臺優化相關的監管政策和措施。這次事件的發生，反映了我們個別研究人員，法律法規意識和科學倫理意識的薄弱，科學精神和人文精神的匱乏，給我們大家敲響了捍衛人類自身健康發展的警鐘，給全世界從事相關研究、管理和政策制定者提出了及時的警示。希望以此為鑒，重新反思科學的目標和意義，敬畏大自然，敬畏大自然賦予我們人類得天獨厚的美麗環境，真正達到人與自然和諧互助發展，從心靈深處珍惜珍愛每一個生命的意義和權力，擁抱和關懷每一個生命的到來，為人類物種和社會長期健康發展做出應有的貢獻。

中國科學家肩負著推動科技進步和社會發展的莊嚴使命。作為探索未知和創新進取的先鋒，我們必須以科學與人文的精神和情懷，推動基因編輯技術的不斷完善。就此，我國艾滋病學界同仁與中國醫學科學院和中國工程院第一時間在國際權威綜合性醫學期刊《柳葉刀》發文[13-15]，表達中國科學家的鮮明立場和決心，堅決反對以生殖和預防艾滋病為目的開展針對人類健康生殖細胞和胚胎基因編輯的研究，強烈呼吁相關政策和監管部門徹底調查此次事件，充分保護受試嬰兒和家庭的個人隱私和合法權益。廣大的科研工作者支持中國政府迅速叫停此類試驗，并在全國范圍內開展一系列的努力，以維護基因編輯領域最高的科學和倫理標準。隨著生命科學技術的日新月異和實際操作便捷性的不斷提升，政府政策和監管部門需要與時俱進，盡快出臺時效性和前瞻性的監管措施，界定明確的內涵和外延，對違反準則和規定的個人和單位進行處罰，并追究其法律責任。研究者和所在單位，需要加強法律、科學和倫理意識，嚴格把握科學研究與倫理法規的基本底線，推動基因編輯技術按照科學理性和人文精神的方向健康發展。