從神經炎癥發病機制探討中醫藥治療帕金森病的思路

劉 晶，楊元元，李喜情，何金明，王喜紅，胡華*

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南長沙410007)

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是中老年人常見的中樞神經系統變性疾病，其病理改變以黑質紋狀體多巴胺(Dopamin, DA)能神經元丟失，胞質內發現嗜酸性包涵體一路易小體為顯著特征[1]，臨床表現以智能減退、行為情感異常、言語錯亂等非運動癥狀為主。其發病率隨著人口的老齡化而逐漸增加，給家庭和社會造成巨大的經濟負擔[2]。近年來大量研究發現，PD患者普遍存在神經炎癥反應[3-4]，且眾多研究證明中醫藥對神經炎癥反應有一定的抑制作用，因此加強探究中西醫發病機制相關性對PD神經炎癥的治療及改善PD患者的預后意義重大。

1 神經炎癥與PD

目前，抑制神經炎癥反應進而減緩PD進程已成為研究熱點。神經炎癥是指通過小膠質細胞、星形膠質細胞的激活和炎癥細胞因子的高水平表達及活性氧族的釋放，進而引起腦內炎癥反應，繼而加重多巴胺神經元變性，最終導致DA神經元進行性死亡[5]。神經炎癥反應具有隱匿性和持續性，由于大腦內缺乏疼痛纖維，臨床癥狀多不明顯。小膠質細胞的增生激活、星形膠質細胞激活、血腦屏障破壞及外周T淋巴細胞浸潤是PD神經炎癥的主要特點[6]。在這些中樞及外周免疫機制的相互作用下，產生并釋放大量促炎因子，炎癥信號級聯通路被不斷放大并持續存在[7-8]，最終導致多巴胺能神經元進行性死亡。

2 神經炎癥影響PD進程的發生機制

中樞神經系統被認為是一個免疫豁免器官，因為在腦內缺乏經典的表達,主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)的抗原呈遞細胞，既沒有淋巴管存在，同時又有血腦屏障阻礙外周免疫細胞進入。但越來越多的研究表明神經性炎癥反應參與了PD血腦屏障的破壞及DA神經元變性損傷的病理變化過程。目前對于PD神經性炎癥的發生機制尚不十分明確，但概括起來主要有下述幾種觀點。

2.1 小膠質細胞激活

1988年，Mc geer[9]在尸檢PD患者的黑質標本中首次發現了大量活化的小膠質細胞，證明PD過程中確實存在神經炎癥。此后學者開始大量研究以小膠質細胞激活為特征的神經炎癥在PD中的作用[10]。小膠質細胞分M1、M2型，其中M1型小膠質細胞可產生并釋放多種促炎因子，譬如腫瘤壞死因子-α、白介素6(IL-6)以及化學趨化因子配體等[11]，進而促進清除中樞神經系統的病原體如α-突觸核蛋白等。α-突觸核蛋白與M1型炎癥反應關系密切，因其復合體可以與CD36、CD11b、TLR2、TLR4等相互作用，引起M1型炎癥反應[12]。激活的小膠質細胞形態可發生變化，通過產生氧自由基、活性氧、氮化物、前列腺素或細胞因子等一系列產物引起腦內炎癥反應[13]，繼而導致黑質-紋狀體多巴胺能通路變性、神經元死亡。

2.2 星型膠質細胞的增生與激活

星形膠質細胞在保持神經元生存的穩態機制中發揮著重要作用。在PD發生過程中，因DA釋放減少，造成相應神經元接受的刺激減少，同時星形膠質細胞受到的刺激也顯著減少，使得星形膠質細胞的神經營養功能下降，繼而引發炎癥反應[14]，使DA能神經元變性加劇。研究發現，TNF-α等炎癥因子可能通過激活經典核轉錄因子(NF-κB)途徑進一步引起腦內神經炎癥反應，加重PD患者DA神經元變形壞死[15]。因此，星形膠質細胞的增生與激活也是PD黑質中的一個特征性病理損害。

2.3 免疫反應異常

日益增多的證據表明在PD血腦屏障的破壞及DA神經元損傷的病理變化過程中存在免疫反應異常。最新研究顯示，在PD動物模型及PD患者尸檢標本的黑質及紋狀體內有細胞免疫浸潤并伴隨著CD25、TNF-α受體表達上調和IFN-γ受體表達的下調，證明在PD患者腦內確實存在著T細胞介導的細胞免疫應答[16]。相關研究還發現在PD患者外周血中自然殺傷細胞(Nature Killer Cell, NK)的比例明顯增高，并且其增高水平與病情嚴重程度及病程密切相關[17]。但浸潤性T細胞亞群在PD神經炎癥中的具體作用及機制還需要進一步深入研究。

3 毒損腦絡病機理論與PD神經炎癥發病機制的關聯

3.1 毒的含義

《靈樞·營衛生會》指出：“老者之氣血虛，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少，而衛氣內伐。”其根源就是痰濁瘀血等病理產物凝聚于脈道，使得脈道滯澀，進而阻礙榮養之氣充盈腦竅。臟腑功能衰敗、陰陽失和、氣血津液運行受阻、痰濁瘀血內生是毒邪產生的關鍵病理基礎，而腦為清竅，邪不可受。毒邪易襲經絡又損氣血，毒損腦絡，髓之氣血充養不足，髓不榮腦，腦主神機之功能失常，而發為顫證。PD過程中腦內存在高表達、高分泌及高蓄積的促炎因子及炎癥介質，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IFN-γ、COX-2等都可以稱為“毒”。當年齡以及其他致病因素同時作用時，被激活的神經元細胞產生大量炎癥介質，進而使DA能神經元變性、壞死，導致PD的發生。

3.2 毒損腦絡與PD神經炎癥

毒既可為因又可為果，毒損腦絡是PD神經炎癥反應的病理基礎，并貫穿PD神經炎癥反應的始終，而毒損腦絡的病理基礎則是腦內高表達的促炎因子及炎癥介質所引起的腦內神經炎癥反應。從神經炎癥的病理產物是促炎因子、炎癥介質來看，可歸屬于中醫學“毒邪”“痰濁瘀血”等范疇。大腦是炎癥介導物的靶器官之一，炎癥因子是引起腦內炎癥的原因，又是炎癥反應產生的標志性病理產物[18]，炎癥因子即是毒。毒損腦絡亦指PD時體內興奮性氨基酸生成增多，氧化應激及活性氧自由基和活性氮自由基增加，加速黑質-紋狀體多巴胺能通路功能破壞，促進PD的進展，從而更能驗證“毒損腦絡”理論與“腎虛髓衰、腦絡瘀阻”本質上是一致的。絡脈應包括氣絡和血絡，氣絡與血絡相伴而行，血絡大致相當于西醫微循環系統[19-20]。換言之，“毒損腦絡”既指血絡的瘀阻，又指氣絡功能虛損，從而論證“毒損腦絡”是帕金森病的中醫病機。

4 解毒通絡、補脾益腎、調暢神機是抑制PD神經炎癥發病機制的有效途徑

根據毒邪易流竄形體、善行數變、易依附他邪的致病特點，治療當以解毒通絡、補脾益腎、調暢神機為法，乃可標本兼治，促進PD患者的康復。補脾益腎以充養氣血使機體正氣得以恢復，幫助清除炎癥因子、炎癥介質賴以產生和發展的痰濁瘀血等病理產物，進而控制毒邪產生的內環境，達到“正氣存內，邪不可干”。通過解毒可抑制神經炎癥因子的致病作用，使痰、濁、瘀等毒易于分解，難以膠著致病；解毒通絡可減少腦內α-突觸核蛋白沉積及細胞因子的釋放，氣血運行通暢，進而氣、脈之道通利，使毒邪之出路暢通，使腦絡之氣血充盈，進而榮養腦髓[21]。調暢神機使得神志清明，神氣充足，思維動作敏捷；若失于調暢則神機失用，反而加重PD疾病進展[22]。

5 思路

中醫治療帕金森病應從本虛標實著手治療，培補肝腎、滋陰養血、健脾益氣、調理氣血陰陽以固本，化痰祛瘀、活血通絡、熄風解痙以治標，通過檢索PD相關中醫藥文獻，不難發現益氣、活血、補腎藥使用頻率較高[23]。中藥治療PD具有多靶點、多途徑、多層次的藥理優勢，加之其毒副反應小和適用人群廣，能夠對神經炎癥致病因子的多個靶點產生協同作用[24-25]，從宏觀整體治療PD神經炎癥方面具有獨特優勢。現代藥理研究表明，人參皂苷Rgl[26]可通過類雌激素樣和類糖皮質激素樣特性，抑制小膠質細胞的炎性反應；天麻的有效成分及其制劑[27]可通過影響興奮性毒性、膠質細胞、免疫調節、氧化應激及細胞凋亡等因素起到DA能神經保護作用；姜黃素[28]可逆轉兒茶酚胺的羥基化衍生物及細胞內高鐵水平造成的活性氧簇產生增加，從而減輕氧化應激和高鐵水平對DA能神經細胞造成的損傷。以上皆說明中藥可以抑制或減緩PD神經炎癥的進程。

6 結語

PD患者腦內存在神經炎癥的級聯反應，抑制炎癥反應可保護黑質紋狀體，進而避免DA能神經元變性壞死。中醫從毒損腦絡病機立論，以解毒通絡、健脾補腎、調暢神機為治法，運用中藥減緩或抑制PD神經炎癥的發生和進展，從而延緩黑質-紋狀體多巴胺能通路變性、神經元死亡，進而改善PD的癥狀，提高PD患者的生活質量。雖然中醫藥治療PD的藥物研究取得了一定的進展[29-30]，但是目前中藥調控PD神經炎癥反應的作用機制尚不完全明確，而且大多數中藥調控PD神經炎癥反應的研究仍停留在PD模型的研究水平上，缺少有效的臨床療效證據。隨著今后對PD神經炎癥機制研究的不斷深入，將為研究中藥抗神經炎癥的機理提供有力的證據，進而尋求有效治療PD神經炎癥的新的中藥作用靶點。