肝癌合并門靜脈癌栓的微創(chuàng)治療研究進展

閆慧文，王欣慧，江宇泳，楊志云※

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015； 2.北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，北京 100700)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)指肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡性病變，是嚴重危害人類生命健康的主要疾病之一，也是重大的公共衛(wèi)生問題。我國肝癌發(fā)病率較高，肝癌患病人數(shù)約占全球肝癌患者55%[1]。據(jù)統(tǒng)計，肝癌位居我國惡性腫瘤第四位，其病死率居我國惡性腫瘤第3位[2]。在PLC自然病程中，由于復發(fā)或進展出現(xiàn)侵襲門靜脈的門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)，其發(fā)生率為44.0%～62.2%，導致PLC進展為無法實施治愈性治療的晚期階段[3]。合并PVTT肝癌患者的預后和疾病發(fā)展與無PVTT肝癌患者不同，PVTT可造成腫瘤細胞的肝內(nèi)播散及肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞從門靜脈的二級分支生長到一級分支平均僅需8.5 d，而從一級分支蔓延至主干平均僅需11.5 d，并可引起門靜脈高壓、黃疸、腹水等嚴重并發(fā)癥[4]。肝癌合并PVTT的中位生存期僅為7.2個月，遠低于無PVTT肝癌患者的35.2個月[5]。合并PVTT肝癌患者無法進行手術(shù)治療。歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)制定的肝細胞癌管理的臨床實踐指南推薦，以系統(tǒng)性治療作為PLC合并PVTT患者的主要治療方式(如服用索拉非尼和侖伐替尼)[5-6]。靶向藥物索拉非尼可作為PLC合并PVTT患者的一線治療，且侖伐替尼對PLC合并PVTT患者的治療效果不劣于索拉非尼，但靶向藥物的治療成本高昂，尚未在我國普遍應用。以肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)為主的微創(chuàng)治療是目前我國臨床治療PLC的主要方法之一，其臨床應用較廣泛[7]。隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展，PLC患者的預后得到了改善[8]。現(xiàn)對PLC合并PVTT的微創(chuàng)治療研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 PVTT

1.1PVTT診斷及鑒別 隨著PVTT的增長，門靜脈主干阻塞導致肝臟血流減少，肝功能迅速惡化，因此PVTT的及時診斷非常重要。PVTT是PLC發(fā)生發(fā)展過程中的一種表現(xiàn)，其診斷必須與PLC診斷相結(jié)合。PLC合并PVTT患者常表現(xiàn)的征象為：①B超提示門靜脈內(nèi)出現(xiàn)實性占位性病變，多為低回聲；②CT動脈期部分可見強化灶，門靜脈期充盈缺損[9]。臨床上，對血栓及癌栓的鑒別仍較困難，可結(jié)合病史及腫瘤標志物協(xié)助診斷，穿刺活檢仍是明確診斷的金標準。Sherman等[10]提出了區(qū)分門靜脈癌栓和門靜脈血栓非侵入性標準，稱為A-VENA標準，此標準刻用于鑒別門靜脈栓塞的性質(zhì)，其中包括甲胎蛋白>1 000 ng/dL(10 μg/L)；靜脈擴張生長；栓塞強化；新生血管；毗鄰瘤體5個影響因素。

1.2PVTT形成機制 目前，PVTT形成機制尚不明確，主要有以下幾種觀點：①直接侵犯。腫瘤擴張后，由于門靜脈分支的血管壁較薄，外周腫瘤組織可突破包膜浸潤生長，直接侵犯并穿透靜脈壁，在門靜脈腔內(nèi)成長形成PVTT。②繼發(fā)性門靜脈血流紊亂。由于肝小葉中央靜脈缺乏結(jié)締組織，且易被腫瘤結(jié)節(jié)壓迫阻塞，因此血流不能通過中央靜脈，含有腫瘤細胞的血液將逆流入門靜脈，形成PVTT[12]。一項前瞻性研究表明，門靜脈內(nèi)血液黏度高、富含營養(yǎng)、流速低甚至逆流等均是發(fā)展為PVTT的因素[13]。③分子生物學因素。PVTT的形成與PLC患者血流的流變性改變有一定關系，PLC合并肝硬化患者的紅細胞變形性降低，聚集性升高，血管內(nèi)腫瘤細胞由血管軸心向血管壁遷移，隨后分化聚集形成PVTT[11]。Gürgey等[14]認為，凝血因子V基因突變會導致凝血活性增強而利于PVTT形成。有研究表明，一些細胞黏附分子如鈣黏蛋白、CD155和 E-選凝素可促進PVTT的形成，其中CD155表達喪失與腫瘤細胞免疫逃逸有關[15-16]。凝血酶調(diào)節(jié)素有利于防止PVTT形成[15]。研究表明，凝血酶調(diào)節(jié)素可以將凝血酶轉(zhuǎn)化為抗凝血蛋白以活化蛋白C，而蛋白C具有抗凝血功能。可見，凝血酶調(diào)節(jié)素具有抗凝活性，可抑制腫瘤細胞黏附于門靜脈，阻止肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的擴散[17]。

綜上所述，肝臟門靜脈部位生理解剖學特點、血流動力學改變、分子生物學機制(如基因表達譜改變、腫瘤細胞表觀遺傳學改變、肝癌細胞表面黏附分子和腫瘤微環(huán)境等)均可促使PVTT的形成。

1.3治療預后評估 臨床上，對PVTT患者預后情況的準確評估也比較重要。一項對47例合并門靜脈分支(n=33)和門靜脈主干(n=14)癌栓的PLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根治性肝切除術(shù)是腫瘤直徑小于10 cm以及無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移PLC合并PVTT患者的保護因素[18]。

2 微創(chuàng)治療

2.1TACE

2.1.1機制 肝臟的血液供應70%～75%來自門靜脈系統(tǒng)，只有25%～30%來自肝動脈，而肝癌細胞主要由肝動脈供血[9]。TACE可降低肝動脈血流，使腫瘤組織因腫瘤細胞供血不足而出現(xiàn)缺血性壞死，同時對癌栓也有效，達到阻斷腫瘤組織血供，且對正常肝臟細胞影響較小的治療效果，從而延長患者生存時間[19]。一項納入164例接受TACE治療(n=84)和保守治療(n=80)PLC合并PVTT患者的前瞻性臨床研究顯示，TACE組的生存率顯著高于保守治療組(P<0.001)，表明TACE可有效治療PLC合并PVTT，并可明顯延長部分患者的生存期[20]。

2.1.2適應證 TACE作為肝癌的主要治療手段已廣泛應用于臨床。EASL推薦，將TACE作為巴塞羅那分期B期，即多發(fā)癌結(jié)節(jié)、肝功能Child-Pugh A級、一般健康狀態(tài)評分0級PLC患者的一線治療方案[6]。TACE是無法行根治性手術(shù)治療中晚期PLC患者的首選治療方法[21]。一項回顧性研究表明，PLC合并PVTT患者行TACE治療和根治性手術(shù)治療的療效差異無統(tǒng)計學意義[21]。研究表明，廣泛的側(cè)支循環(huán)可防止TACE術(shù)后急性肝功能惡化，故可采用TACE治療肝門區(qū)存在門靜脈側(cè)支循環(huán)的PLC患者[22]。不能對Child-Pugh肝功能B級、PVTT位于主干、肝外轉(zhuǎn)移PLC患者行TACE治療，此類患者往往已存在PVTT阻塞，若再行TACE栓塞肝動脈將導致部分肝段缺血和壞死，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭[23]。Schwarz等[24]研究顯示，TACE是錯過手術(shù)治療時機的門靜脈主干無癌栓中晚期PLC合并PVTT患者的標準治療手段。Yoshidome等[25]對34例 PLC合并PVTT晚期患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，接近1/2的患者在根治性手術(shù)前應用TACE，且療效優(yōu)于單純TACE術(shù)后患者。由此可見，積極的手術(shù)治療和有效的術(shù)前TACE可能使PLC合并PVTT患者獲益。Peng等[26]將126例接受肝切除聯(lián)合PVTT切除PLC患者隨機分為術(shù)后輔助TACE組和只進行肝切除聯(lián)合PVTT切除對照組，研究顯示，術(shù)后輔助TACE組患者中位生存期為13個月，對照組患者中位生存期為9個月，表明術(shù)后輔助性TACE有助于根治性手術(shù)切除和癌栓清除的療效。

2.1.3并發(fā)癥 門靜脈主干癌栓、肝功能較差、免疫能力下降或缺失、抗腫瘤藥物、技術(shù)因素以及使用過量栓塞劑、造影劑均可導致TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[27]。TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較低，大多可自愈，主要包括栓塞后綜合征(發(fā)熱、肝區(qū)疼痛不適、惡心、嘔吐、黃疸等) 、化療藥物反應、肝功能異常、感染、膽道損傷(大多為無癥狀性)、局部組織損傷、血管損傷、異位栓塞、導管裂斷、動脈痙攣、脾梗死、皮膚出現(xiàn)痛性結(jié)節(jié)和色素沉著等。TACE術(shù)后感染的發(fā)生率約為4%，敗血癥的發(fā)生率約占1%，膽道損傷的發(fā)生率約占8%[28-29]。肝功能衰竭是TACE術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥，也是致死率較高的并發(fā)癥之一，常由嚴重肝損害、高膽紅素血癥及使用大劑量抗腫瘤藥物引起[30]。

2.2RFA

2.2.1機制 RFA指B超或腹腔鏡引導下，應用電極產(chǎn)生的高溫使局部腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死的治療方法。凝固壞死組織可阻礙腫瘤組織的血液供應，防止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[9]。此外，RFA可殺傷腫瘤細胞，有效消除瘤荷，緩解免疫抑制，顯著改善PLC患者的免疫功能[31]。有研究表明，RFA作為一種熱療方式，可釋放大量熱量，并暴露細胞表面抗原決定簇，增強腫瘤細胞抗原性，還可促使機體產(chǎn)生熱激蛋白70等，進而有效激發(fā)機體細胞免疫[32]。

2.2.2適應證 EASL[6]推薦，RFA是巴塞羅那分期0期、腫瘤直徑<2 cm單發(fā)癌結(jié)節(jié)、肝功能尚可、一般健康狀態(tài)評分0級以及巴塞羅那分期A期、直徑<3 cm 的單發(fā)癌結(jié)節(jié)或2～3個多發(fā)癌結(jié)節(jié)、肝功能尚可、一般健康狀態(tài)評分0級、不符合根治性手術(shù)或移植治療標準PLC患者的首選治療，可達到根治性治療的效果。EASL未提及發(fā)生血管侵犯后的射頻消融治療，但仍有研究表明，對于不能耐受根治性手術(shù)或術(shù)后復發(fā)及多發(fā)轉(zhuǎn)移的PLC患者，RFA具有簡單、微創(chuàng)、精準、可重復操作以及可實現(xiàn)部分阻塞門靜脈再通的優(yōu)點[33-34]。梁勇等[35]比較腹腔鏡手術(shù)和RFA治療PLC的療效發(fā)現(xiàn)，與腹腔鏡手術(shù)相比，RFA并發(fā)癥少，并可改善肝功能。寧海波等[36]對30例PLC合并Ⅰ型PVTT患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除組(n=15)和RFA組(n=15)患者均未見圍手術(shù)期死亡，可見手術(shù)切除和RFA治療均可使PLC合并Ⅰ型PVTT患者獲益。

2.2.3并發(fā)癥 RFA常見并發(fā)癥包括消融術(shù)后綜合征(低熱、乏力、發(fā)冷、疼痛、惡心、嘔吐等)、氣胸、胸腔積液、膿胸、出血(穿刺針機械損傷、患者凝血功能障礙及包膜下腫瘤破裂等)、門靜脈或肝靜脈栓塞、鄰近器官損傷、皮膚灼傷、肝膿腫甚至肝功能衰竭等；較輕微癥狀呈自限性，能夠自行緩解，其他癥狀需密切觀察，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療[37-38]。周廣等[31]對RFA術(shù)后PLC患者并發(fā)癥的研究表明，RFA術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較低，并可改善患者的免疫功能，故需依據(jù)RFA適應證及相關并發(fā)癥制定最佳手術(shù)計劃，預防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，提高RFA的治療成功率，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3TACE聯(lián)合RFA

2.3.1TACE聯(lián)合RFA的優(yōu)勢 隨著對PVTT發(fā)病機制的不斷深入研究，PVTT治療方式逐漸由單一轉(zhuǎn)為多學科聯(lián)合。PVTT阻塞可減少門靜脈血供，影響正常肝組織的雙重血供，加重TACE術(shù)后肝功能損害。Lee等[39]研究顯示，對位于血管周圍(尤其是門靜脈周圍)的腫瘤，理論上鄰近肝血管內(nèi)流體產(chǎn)生的吸熱作用可能將消融部位鄰近血管一側(cè)的熱量帶走，這種對流熱損失致使血管周圍腫瘤組織消融不足，可能導致機體局部腫瘤控制力降低。有研究顯示，RFA治療血管附近腫瘤的消融殘留率高達37%[40]。TACE聯(lián)合RFA時，TACE可探查微衛(wèi)星灶、標記腫瘤的范圍和大小，有助于隨后的RFA治療。Yuan等[41]研究表明，先行TACE栓塞化療，不僅可明顯縮小腫瘤病灶范圍，為RFA提供更精確的定位，還能夠阻斷病灶血液供應，有效降低RFA“熱沉效應”的影響，提高消融治療效果；并可避免RFA治療時栓塞藥物的流失，從而提升TACE的持續(xù)治療效果。

2.3.2TACE聯(lián)合RFA的適應證 TACE聯(lián)合RFA可有效治療PLC。朱楠等[42]研究表明，TACE聯(lián)合RFA是安全有效的治療進展期PLC的方法。Long等[43]評估114例PLC合并PVTT患者TACE聯(lián)合微波或RFA(微波或RFA僅針對PVTT進行消融，n=60)與單純TACE治療(n=54)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，微波或RFA聯(lián)合TACE可為PLC合并PVTT患者提供生存獲益，減輕腫瘤負荷。Kim等[44]比較TACE聯(lián)合RFA與單一TACE治療或單一RFA治療安全性和有效性的研究表明，TACE 聯(lián)合RFA的治療效果與單一RFA治療相似，且優(yōu)于TACE單一療法。鄭加生等[45]對38例采用TACE治療并行CT引導下RFA的PLC合并PVTT患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腫瘤的位置和是否侵入門靜脈主干決定是否聯(lián)用經(jīng)皮無水乙醇注射或三維適形放療，研究顯示，這種聯(lián)合治療方法安全有效。

3 聯(lián)合中醫(yī)藥治療

一項研究將1 044例接受根治性手術(shù)治療PLC患者以2∶1比例隨機分為槐耳顆粒治療組和非槐耳顆粒對照組的全國性多中心隨機對照試驗顯示，與非槐耳顆粒組相比，槐耳顆粒治療組患者的術(shù)后復發(fā)率顯著降低(37.6%比50.9%，P<0.05)，無復發(fā)生存率顯著延長，肝外復發(fā)率降低，且無明顯不良事件發(fā)生，表明槐耳顆粒可作為PLC根治術(shù)后患者的有效輔助治療[46]。槐耳顆粒是全球報道的第一種可降低肝癌術(shù)后復發(fā)率的藥物，體現(xiàn)了中醫(yī)藥對PLC治療的積極意義。中醫(yī)中藥等傳統(tǒng)治療的革新為肝癌合并PVTT的治療提供了更多的選擇，將來也有更多的發(fā)展空間。

4 小 結(jié)

臨床上，晚期PLC患者發(fā)生PVTT較常見，且治療難度大、預后差、死亡率高。隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展以及對PLC發(fā)病機制的不斷深入研究，外科手術(shù)、TACE、RFA、放療、分子靶向藥物等也對PVTT的治療起到重要作用。然而，對PLC合并PVTT患者的任何單一療法均未達到理想的治療效果。目前，多學科診療是國際醫(yī)療的趨勢。鄒海波等[47]進行多學科診療的晚期PLC患者已無瘤生存5年，證明了多學科診療的可行性。根據(jù)PLC患者的具體情況選擇個體化、多學科聯(lián)合治療，可最大限度地提高患者生存率，降低腫瘤復發(fā)率，改善患者生活質(zhì)量，使患者獲得最大生存獲益。