沙利度胺在腫瘤治療中的應用及進展

陳明明

廣西北流市人民醫(yī)院 537400

沙利度胺最早在50年代推出，剛開始主要治療妊娠引起的惡心、嘔吐，但后來因服用沙利度胺的孕婦生下以往極其罕見的海豹肢畸形兒，沙利度胺曾被迫退出國際市場。近年來，隨著各種臨床研究的開展，科學家們發(fā)現(xiàn)沙利度胺在免疫、抗炎、抗血管生成方面具有良好的療效。目前臨床上沙利度胺廣泛用于免疫風濕性疾病、血液腫瘤和實體腫瘤的治療。現(xiàn)就沙利度胺在腫瘤治療中的臨床應用及進展綜述如下。

1 沙利度胺在腫瘤治療中的藥理作用

1.1 鎮(zhèn)靜、止吐 沙利度胺能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、止吐，抗焦慮、抗焦躁作用。許多惡性腫瘤患者在治療過程常伴有失眠、疼痛、焦慮等負面情緒，而且在化療中常出現(xiàn)惡心、嘔吐現(xiàn)象，沙利度胺可有效緩解上述癥狀。

1.2 抑制血管生成 一些細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞因子，均是血管生成的刺激劑，它們和特異性受體結合刺激信號轉導，引起內(nèi)皮細胞的增殖。腫瘤的轉移和細胞的惡變與腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞的粘連、血管的生成有關。沙利度胺能減少血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞因子的分泌從而抑制血管生成。

2 沙利度胺在腫瘤治療中的臨床應用

2.1 用于化療后惡心嘔吐 眾所周知，化療引起的延遲惡心、嘔吐是影響腫瘤患者生活質(zhì)量的首要因素，一項針對沙利度胺的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(CLOG1302研究)，入組病例656例，結果顯示，沙利度胺有效預防高致吐性化療藥物所致延遲性惡心、嘔吐，并改善了癌癥患者的食欲和生活質(zhì)量[1]。曹一鑫等[2]用沙利度胺加5-HT3受體抑制劑治療常規(guī)化療引起的惡心、嘔吐對比單用5-HT3受體抑制劑的患者，在控制化療引起的惡心有效率是90% VS 50%，控制嘔吐的有效率為93.3% VS 60%，取得良好的療效。王雨等[3]選60例在上一次化療中出現(xiàn)Ⅲ度遲發(fā)性嘔吐的患者，隨機分觀察組和對照組，觀察組用沙利度胺，對照組用胃復安，化療結束后開始口服，以嘔吐程度下降1級為有效，二者有效率60% VS 30%(P值<0.05)。趙微等[4]在腫瘤化療患者中隨機選39例作為觀察組，化療同時予沙利度胺聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松治療，另外選39例作為對照組，化療同時予托烷司瓊、地塞米松治療，用藥后觀察組在惡心、嘔吐、厭食癥改善方面大大優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，因厭食癥好轉，還可促使患者盡快康復。陳奕霖等[5]應用沙利度胺治療化療引起的惡心、嘔吐，結論是比單用5-HT3受體抑制劑緩解率更高，起效更快，患者依從性更好。在2017年CSCO年會上，中國醫(yī)科大學劉云鵬做了“沙利度胺，止吐作用的重生？——治療化療相關惡心、嘔吐的療效與安全性”報告，研究共52例患者入組，結論是沙利度胺預防m(xù)FOLFOX7誘導的延遲性惡心、嘔吐療效顯著，耐受性較好。

2.2 癌癥所致厭食癥和惡病質(zhì) 癌癥所致厭食癥和惡病質(zhì)是一種復雜的綜合征，是晚期腫瘤患者最常見的一種并發(fā)癥，不僅對放療、化療的反應較差，生存期縮短，而且生活質(zhì)量也受到嚴重影響。其機制可能與體內(nèi)由代謝異常、宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細胞因子、體循環(huán)中腫瘤產(chǎn)生的分解代謝因子、攝食減少等因素引起，沙利度胺可改善癌癥所致厭食癥和惡病質(zhì)。Davis 等[6]給予癌癥患者沙利度胺(睡前口服 50mg) 治療2周，無效患者增加劑量(睡前口服 100mg) 治療2周。結果顯示，沙利度胺可有效治療大多數(shù)癌癥患者的厭食癥，同時可改善睡眠質(zhì)量。張莉莉等[7]選取72例晚期惡性腫瘤患者隨機分為治療組和安慰組，安慰組予一般的對癥治療和營養(yǎng)支持，治療組在此基礎上給予沙利度胺 100mg/d，于晚上睡覺前服用。結果治療組的體質(zhì)量、KPS 評分、飲食改善和睡眠改善均高于安慰組(P<0.05)，血中IL-6 和 TNF-α 的水平均有所下降(P<0.05)，結論是沙利度胺能刺激晚期惡性腫瘤患者的食欲，增加體質(zhì)量，改善睡眠。趙艷等[8]將66例肺癌化療患者隨機分成對照組與觀察組，對照組在化療期間給予對癥支持等常規(guī)治療；觀察組在對照組基礎上，口服沙利度胺片，結果：觀察組ECOG評分改善率為36.4%，食欲與體重改善率為39.4%，明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；觀察組惡心嘔吐等不良反應為33.3%，對照組為57.6%，觀察組明顯輕于對照組(P<0.05)。結論：肺癌化療中應用沙利度胺生活質(zhì)量明顯改善，食欲與體質(zhì)量也明顯改善。

2.3 應用于多發(fā)性骨髓瘤(MM) 1999年Singhal等[9]首次用沙利度胺單藥治療難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者，結果總有效率達32%，其中完全緩解2例。其后國外多項臨床試驗的開展驗證了沙利度胺無論是單藥還是聯(lián)合用藥對多發(fā)性骨髓瘤均具有良好的療效。我國的王英惠等[10]采用沙利度胺與VTD方案聯(lián)合，23例初治MM患者ORR達82.6%，CR率17.4%，相比單純VAD方案組ORR55.0%，CR率5%，在ORR上二者差異有統(tǒng)計學意義。目前MM的治療由于新藥的問世取得了較大進展，自體造血干細胞移植也可以進一步提高療效，延長患者生存期，但新藥(來那度胺、硼替佐米)較昂貴，我國大部分的MM患者難以承受，而骨髓移植對年齡大、體質(zhì)差的患者難以耐受，同時經(jīng)濟負擔也較重，沙利度胺聯(lián)合化療不失為一種經(jīng)濟而優(yōu)越的方案。

2.4 應用于實體瘤

2.4.1 原發(fā)性肝癌。國家癌癥中心發(fā)布的2018年全國最新癌癥報告顯示：原發(fā)性肝癌占我國癌癥發(fā)病率男性第三位、死亡率男性第二位，女性第三位，每年新發(fā)病例占全球55%，5年生存率僅5%左右， 大多患者就診時已失去手術的機會，晚期肝癌傳統(tǒng)的治療手段包括經(jīng)皮肝動脈栓塞化療、放療、局部射頻消融、全身化療及以索拉非尼、阿帕替尼為代表的分子靶向治療，治療效果欠佳。在我國原發(fā)性肝癌大部分伴肝硬化背景，Peng Lv等[11]通過臨床實驗證實沙利度胺能明顯改善肝硬化程度，其抗血管生成的作用，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達能抑制腫瘤生長。2012 年 Yang-Yuan Chen 等[12]發(fā)表了一項以沙利度胺為基礎的多學科治療晚期肝癌的回顧性分析。在診斷為 HCC 的53例患者中，服用沙利度胺至少 2 個月，6 例達到緩解(11.3%)，其 中，1 例(1.9%)完全緩解(CR)，5 例(9.4%)部分緩解(PR)。疾病控制率(CR+PR+SD)為 28.3%，中位生存期(OS)為 10.5個月。1年和 2 年生存率分別為 45% 和 20%。1 例完全緩解者 OS 長達 66.8 個月。16 例(30.2%)血清 AFP下降幅度超過 50%。高葉梅等[13]回顧性分析70例晚期肝癌患者的資料，隨機分為觀察組和對照組，各35例，兩組患者均采用FOLFOx4方案化療，觀察組同期行沙利度胺聯(lián)合化療，1個月后確定療效，結果:觀察組患者近期緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者化療后VEGF含量均下降，觀察組患者下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。以上研究均顯示沙利度胺對于肝癌有較好的療效。

2.4.2 肺癌。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《2017中國腫瘤登記年報》顯示，肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，死亡率也占第一位。預計到2025年，我國肺癌患者將達到100萬，成為世界第一肺癌大國。吳倩等[14]將75例Ⅲb、Ⅳ期老年非小細胞肺癌患者隨機分為2組，聯(lián)合治療組42例患者應用替吉奧聯(lián)合沙利度胺治療，對照組33例患者應用單藥替吉奧化療。結果聯(lián)合治療組有效率為64.3%，高于對照組的39.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組胃腸道反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。國內(nèi)還有多項研究表明利度胺聯(lián)合化療在有效率和臨床獲益率方面較單純化療均有較大的優(yōu)勢，說明對國內(nèi)患者來說，沙利度胺聯(lián)合化療可能增加有效率和臨床獲益率。

2.4.3 軟組織肉瘤。晚期軟組織肉瘤通常采用以化療為主的綜合治療，但經(jīng)二線方案化療失敗的軟組織肉瘤目前尚無標準的治療方案，蔡銘泉等[15]將22 例二線方案化療失敗的晚期軟組織肉瘤患者口服沙利度胺，100mg/d晚睡前頓服，1周后加量至200mg/d，維持治療至疾病進展，同時每日口服阿司匹林75mg。每2個月評價療效、毒副反應，結果2例(9.1%)部分緩解(PR)，4例(18.2%)病變穩(wěn)定(SD)，疾病控制率(DCR)為27.3%，中位無進展生存期為1個月，中位總生存期為5個月，3例(13.6%) 生活質(zhì)量改善，5例(22.7%)穩(wěn)定。主要不良反應為便秘、疲乏、嗜睡，多為1～2級，其他不良反應少見。結論是單藥沙利度胺治療軟組織肉瘤具有一定療效，可提高部分患者的生活質(zhì)量。

2.4.4 腎癌。腎癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，確診時有30%～60%已出現(xiàn)轉移，失去根治切除機會，而且腎癌對放、化療均不敏感，既往多使用干擾素(IFN-2α)和白介素(IL-2)為主的生物治療，近年來5-FU聯(lián)合IFN-2α、IL-2的生物化療是其主要治療手段，袁志平等[16]將晚期腎癌患者61例分兩組:對照組23例行生物化療，實驗組38例行生物化療加沙利度胺治療。所有患者均行病腎姑息切除術或腎動脈栓塞術,術后1～2周開始生物化療。生物化療方法:IL-2 200萬U/次,3次/周，皮下注射;IFN-2α 300萬U/次,3次/周，皮下注射;IL-2和IFN-2α均用42周。5-FU 500mg加入5%葡萄糖液500ml緩慢靜脈滴注(4～6h),第1～5天,21d為1個周期,共4～6周期。沙利度胺用法為400mg/d,分2次口服,服用1年或至病情進展。結果近期療效兩組均無CR病例,對照組PR 5例,有效率(CR+PR)21.7%;實驗組PR 18例,有效率(CR+PR)47.4%,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組未見嚴重不良反應發(fā)生。結論：生物化療加沙利度胺對晚期腎癌的治療與生物化療相比,能提高近期療效并延長疾病無進展時間。

2.4.5 前列腺癌。Romero等[17]對39例激素治療無效、轉移性前列腺癌患者進行Ⅱ期試驗，給予地塞米松(0.75rag，2次/d)+沙利度胺(100～400mg/d)治療，結果50%以上出現(xiàn)前列腺特異抗原(PSA)降低但放射檢查無進展，14例PSA降低但有放射學或其他進展達12周。中位無進展生存84d，5例出現(xiàn)非致命性血栓形成，1例PSA和放射學完全有效，4例有效者耐受治療無進展達1年以上。

3 沙利度胺的不良反應

沙利度胺的不良反應較多，最嚴重的不良反應為致畸作用，所以懷孕、哺乳期婦女禁用。其次為周圍神經(jīng)病變，且緩解緩慢甚至是不可逆的，故應密切監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)功能。皮疹是比較常見的不良反應，但一般可耐受。血栓形成也是沙利度胺毒性之一，在沙利度胺與皮質(zhì)激素(如地塞米松) 合用時要警惕靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生。其他常見不良反應有嗜睡、便秘、頭暈及中性粒細胞減少。不常見不良反應包括低血壓、頭痛、周圍性水腫、體質(zhì)量增加、惡心、閉經(jīng)、瘙癢、情緒變化及變態(tài)反應等。

4 小結

沙利度胺最初只能批準用于麻風結節(jié)性紅斑病和多發(fā)性骨髓瘤，但由于其抗血管生成的特點，隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在多種實體腫瘤治療過程中取得一定療效，其最初的鎮(zhèn)靜、止吐作用也用于防治放、化療后的惡心、嘔吐。此外沙利度胺可減少癌癥惡液質(zhì)患者體質(zhì)量丟失和增加無脂肪體質(zhì)量的藥物。總之沙利度胺臨床應用較為廣泛，在精準治療時代，是否可以像抗血管靶向藥物一樣篩選出對沙利度胺治療更有效的人群及腫瘤亞型，值得臨床的進一步研究。但沙利度胺的不良反應頗多，隨著其臨床應用的日益廣泛，用藥安全問題也逐漸引起重視。因此，在開展更多的臨床試驗同時，也要充分了解其不良反應，來確定最佳用藥方案。