深度學習方法在阿爾茨海默病腦圖像方面的應用進展

朱映璇，馮 巍，郭秀花

(首都醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，北京 100069)

神經影像學是診斷阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)及輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)的重要方法。運用于AD診斷的成像方法通常包括磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)、功能MRI(functional magnetic resonance imaging，fMRI)等。在與AD有關的多項研究中都會使用到網絡公開數據庫“阿爾茨海默病神經影像學計劃”(Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI) 的數據庫。該計劃建立了合作研究和數據共享平臺[1]。深度學習是機器學習的一部分，在各個領域，包括醫學影像學中已經取得了令人矚目的成果并且具有巨大的發展潛力[2]。在AD的影像學診斷方面，有研究者評估了大腦不同區域的圖像在診斷上的不同意義[3]。也有研究者致力于設計一些方法將AD圖像與其他腦疾病圖像區分開，如Morabito等[4]提出了運用深度學習方法將克雅病和AD區分開。現就深度學習方法在AD腦圖像分析方面的應用實踐進行綜述。

1 堆疊自動編碼器方法及其在AD圖像方面的應用

自動編碼器是由輸入層、隱含層和輸出層3層結構構成的人工神經網絡[5]。堆疊自動編碼器是由多個自動動編碼器串聯堆疊構成。堆疊自動編碼器的目的是為了逐層提取輸入數據的高階特征，在此過程中逐層降低輸入數據的維度，將一個復雜的輸入數據轉化成一系列簡單的高階的特征，然后再將這些高階特征輸入一個分類器或聚類器中進行分類或聚類。

Liu等[6]運用堆疊自動編碼器的方法對數據進行預訓練，在運用ADNI數據庫中758名受試者[包括180例AD患者，160例轉化型MCI(converted mild cognitive impairment,cMCI)患者，214例非轉化型MCI(non- converted mild cognitive impairment,ncMCI)患者和204名正常老化對照受試者]MRI圖像數據的試驗中，對二分類任務的總體準確度達82.59%，總靈敏度為86.83%；對多分類任務的總體準確度為77.78%，總靈敏度為75.00%。另外，該團隊對ADNI數據庫中的331名受試者(包括77例正常對照，102例ncMCI，67例cMCI，85例AD患者)的MRI和PET數據進行多數據模式融合分析也得到較好的試驗結果。

Suk等[7]認為以往的圖像分析方法存在一個主要的局限性，即只考慮簡單淺層特征，而他們于2013年提出的堆疊自動編碼器的新方法突破了這一局限性，提高了分類準確性。在借助ADNI數據庫進行的試驗中，上述方法對AD、MCI和cMCI的診斷準確度分別為 95.9%、85.0%和75.8%。2015年，Suk等[7]對該方法進行了改進。由于深度學習的預訓練具有無監督的特點，可以通過目標以外的樣本對堆疊自動編碼器參數進行初始化，以此找到適應目標樣本的最佳參數，從而進一步優化該方法在二分類任務中的性能。與Liu等[6]的研究結果相比，Suk等[7]的方法準確度和靈敏度更高。

深度學習方法在AD圖像的分類上雖然顯示了優越的性能，但是往往需要大量的數據來進行模型訓練和參數調整。針對這一點，Adel等[8]提出了使用三維散射變換的方法，這是一種類似于深度學習但又無需各種學習性參數的方法。另外，Arbabshirani等[9]提出這種由于有限的樣本量造成的問題可能通過“現代數據共享模型”來解決。數據共享的實現在當前的社會環境中必定會遇到多方面的困難，機構之間的數據管理體系不同，數據共享觀念的不普及，缺乏共享平臺等均是落實數據共享的不利因素，建議可以建立多中心數據共享平臺。

2 降噪自動編碼器方法及其在AD圖像方面的應用

降噪自動編碼器是在自動編碼器的基礎上，為了防止過擬合問題而對輸入的數據(網絡的輸入層)加入噪音，使學習得到的編碼器具有較強的魯棒性，從而增強模型的泛化能力。Ithapu等[10]提出了一種新的深度學習模型，隨機降噪自編碼器，可以通過影像學生物標志物對MCI階段的患者未來的認知和神經退行情況進行預測。MCI階段的患者往往是有關AD療法臨床試驗中的最佳選擇。然而，MCI患者具有很大的異質性，并非每一個病例都會在試驗時間內發展為AD，部分甚至不會發展為AD。如果能將這些最有可能在試驗期內發展為AD，也因此最有可能從這些針對AD的療法中獲益的MCI病例鑒別出來，那么臨床試驗的效率將會大大提高，該治療方法療效評估的準確性和可靠性也會提升。

Ithapu等[11]對該方法進行了優化，新的方法基于隨機降噪自編碼器標記對PET和fMRI的圖像進行了病變的鑒別。該團隊運用改進后的方法對ADNI數據庫中的516例患者的腦圖像(其中包括101例AD患者、148例健康對照、131例早期MCI患者和136例晚期MCI患者)進行了試驗，與現有的其他方法相比，該方法可以有效減少評估所需的樣本量，使小規模的評估具有更高的準確性。2017年，該團隊又提出了一種稱之為隨機神經網絡的新模型來解決這一問題[12]。

總之，應以更加開闊的思維來看待深度學習在腦圖像方面的應用，除對腦圖像的神經影像學診斷外，在疾病的研究、治療、預后等方面深度學習方法也具有廣闊的應用前景。

3 深度信念網絡方法及其在AD圖像方面的應用

深度信念網絡是一種生成模型，通過訓練其神經元間的權重，可以讓整個神經網絡按照最大概率生成訓練數據。流形學習方法是模式識別中的基本方法，其中等距映射[13]和拉普拉斯特征映射是醫學圖像分析中最常用的。這兩種方法都需要一個預制鄰近圖。

Brosch和Tam[14]提出了一種基于深度信念網絡的新型流形學習方法對3D腦圖像進行分析。深度信念網絡的組成元件是受限玻爾茲曼機，其訓練是逐層進行的[15]。Brosch和Tam[14]的方法與大多數現有的流形學習方法不同，不需要多邊形空間是局部線性的，并且不需要預先建立鄰近圖。該團隊對ADNI數據庫中的300名受試者MRI圖像(包括AD和正常者)進行試驗，結果表明基于深度信念網絡的方法較傳統基于卷積的方法更有效。Ortiz等[16]研究了用于AD早期診斷的圖像分類方法，他們提出通過自動解剖標記方法劃分出大腦區域，然后根據這些區域將各部分的灰質圖像分割成為3D補丁。這些補丁將被用于訓練不同的深度信念網絡。集成這些網絡，通過投票機制做出最終的預測。該團隊對ADNI數據集的試驗中，健康對照與AD分類準確度為90%，ncMCI與AD分類準確度為84%，健康對照與cMCI分類準確度達83%。

深度學習方法對AD腦圖像分類的臨床意義不僅在于確診已經發生的AD，在疾病的早期診斷和篩查方面也有很好的應用前景，尤其是深度信念網絡通過對ncMCI和cMCI的分類，對于疾病的預后、轉歸具有較好的提示意義。

4 卷積神經網絡方法及其在AD圖像方面的應用

卷積神經網絡是一種前饋神經網絡，其人工神經元可以響應一部分覆蓋范圍內的周圍單元，在大型圖像處理中表現出優異的性能，包括一維卷積神經網絡、二維卷積神經網絡以及三維卷積神經網絡。

在AD圖像方面，有關卷積神經網絡方法的研究較多。Sarraf和Tofighi[17]利用卷積神經網絡成功地將AD受試者的fMRI數據與正常對照區分開來，檢測數據準確度達96.85%。在二維卷積的基礎上，很多研究者發現了三維卷積的優勢。Payan和Montana[18]將稀疏自動編碼器和卷積神經網絡組合，在整個MRI圖像上使用三維卷積，產生了較二維卷積更好的性能。Gao等[19]提出一種運用卷積神經網絡對CT圖像進行分析從而輔助診斷AD的方法。該方法的創新點在于同時融入二維和三維卷積神經網絡。Hosseini- Asl等[20]提出了深度三維卷積神經網絡模型。該方法對AD、病變以及正常3種CT圖像識別的準確度分別為85.2%、80%和95.3%，平均為87.6%。

此外，卷積神經網絡在腦圖像方面的應用潛力也引起國內許多研究者的興趣。呂鴻蒙等[21]對卷積神經網絡的模型進行了改進，使之在醫學圖像方面的應用更有針對性。林偉銘等[22]提出一種使用卷積神經網絡對MRI腦圖像的海馬體區域進行識別的方法。程俊龍和趙越[23]提出一種基于深度學習的腦部MRI的灰質和白質分割算法。劉暢[24]搭建了一個深度卷積網絡，用其進行MRI腦影像的分割，然后對分割的結果進行斷層重建，并將其立體顯示。

對多種影像學圖像數據進行綜合分析有利于提高診斷的準確性，但這種方法面臨的一大挑戰是并非所有受試者都有分析需要的所有影像學資料。卷積神經網絡方法可能彌補這一數據上的缺陷，從而有效提高疾病診斷的準確性。Li等[25]提出了運用卷積神經網絡評估AD腦圖像成像數據缺失部分的方法，他們采用三維卷積神經網絡捕獲輸入與輸出數據間的關系。

雖然卷積神經網絡具有上述諸多優勢和應用、發展價值，但大規模的神經網絡往往容易出現過擬合問題。Dropout是防止過擬合的一大有力手段。Dropout是指在深度學習網絡的訓練過程中，對于神經網絡單元按照一定的概率將其暫時從網絡中丟棄[26]。Li等[27]提出了基于MRI以及PET圖像的魯棒性深度學習系統對AD患者病情的不同進展階段進行鑒別并使用Dropout技術對經典的深度學習方法進行優化，從而防止過擬合的出現。

5 其他深度學習方法及其在AD圖像方面的應用

稀疏回歸可以避免回歸系數過大，防止過擬合，達到提取特征的目的。在各種引入AD影像學診斷的深度學習方法中，稀疏回歸是其中效果較好的一種。

Suk等[28]認為，現有的稀疏回歸方法往往基于最優回歸系數，這種方法僅用一個步驟就完成了對圖像特征的提取,這就可能使最優回歸系數受到非有效信息或有效性低的特征干擾。為了解決這一問題，他們提出了一種新型的深度學習模型，通過分層的方式進行稀疏多任務學習，從而達到遞歸性丟棄非有效信息的目的。然而，最優回歸系數確實能夠反映一個特征的相對重要性，他們將在上一個層級中得到的最優回歸系數作為在下一個層級中的特征加權因子。該團隊還考慮了每一類樣本的分布特點，使用聚類誘導亞類別標簽向量作為稀疏回歸模型中的目標響應值。上述方法在二分類或多分類任務中均表現良好。除了對方法的改進，Suk等[29]針對AD的診斷和預后開創性地將稀疏回歸和神經網絡這兩種方法結合，構建了一個用于臨床決策的深度卷積神經網絡，稱為“深度組合稀疏回歸網絡”。提示方法學的創新不僅在于構建全新的模型，對現有方法進行有針對性的改進或將不同方法進行巧妙有機的結合也是具有應用價值和前景的研究思路。

基于多種影像學數據的多模態分析，也引起許多研究者的興趣。多模態分析雖然具有更好的可靠性，但也對算法設計提出了更高的要求。

深度多項式網絡在針對大型數據集和小型數據集的試驗中都表現出了具有較好的準確性和敏感性。Shi等[30]和Zheng等[31]提出了一種多模態堆疊深度多項式網絡算法，這種算法先使用了2個堆疊深度多項式網絡來學習MRI以及PET圖像的高級特征，然后分別反饋到另一個堆疊深度多項式網絡對多模態神經影像學信息進行融合分析。利用ANDI數據集對該算法進行二分類任務和多分類任務的試驗，結果表明該算法優于許多現有的基于多模態特征學習的AD診斷算法。

Suk等[32]使用深波爾茲曼機作為構建塊，從3D補丁中尋找潛在的分層特征，從配對的MRI和PET 補丁中獲取聯合特征，并為其配置一種基于多模態深波爾茲曼機的系統方法。該團隊的研究成果在實際應用中具有較好的結果，對ADNI數據集中共398名受試者的影像學資料進行試驗，在AD與健康對照、MCI與健康對照、cMCI與ncMCI的3個二分類任務中，最大精確度分別為95.35%、85.67%和74.58%。與同類針對多模態數據分析的方法相比，精確度較高，但是缺少在多分類上任務的試驗。

腦圖像結構的分割是深度學習方法對腦圖像分析的第一步，特征的檢出和提取則是診斷的關鍵步驟和最終做出圖像分類決策的前提條件。與傳統計算機輔助診斷方法運用固有算法的模式相比，深度學習方法運用基于大量現實數據的訓練從而得出的模型對感興趣區進行檢出，該過程更加可靠，從而在臨床實際工作中也能真正減少臨床醫師人工讀取的工作量。

6 小 結

在人工智能蓬勃發展的大背景下，深度學習方法的運用有望進一步提高計算機輔助醫學影像學診斷的效率和準確性，無疑具有巨大的發展潛力，但仍有諸多問題亟待進一步探索和解決。在腦圖像分類上，從傳統的二分類轉向多分類，提高各種深度學習方法在腦圖像多分類方面的準確度和靈敏度是深度學習方法在該領域進展的方向之一。針對多種影像學資料的多模態分析，可以有效提高疾病診斷的可靠性，如何為多模態分析設計和優化相關的深度學習方法也需要研究者進一步探索。此外，除構建新的模型，如何將已有的模型進行優化或進行有機的結合，從而運用于數據處理、圖像診斷的不同方面也是一個有效的思路。除對方法進行改進，鼓勵放射科醫師積極參與數據庫的建設、規范相關的法律問題等都將是重要的議題。

基于已有數據訓練出的模型，一方面可以避免個人決策的失誤和局限性，另一方面卻具有保留和固化現有的普遍錯誤，尤其是未被人類注意到的潛在錯誤的風險。在醫學決策中，結合基礎研究、流行病學研究、臨床表現、輔助檢查等進行綜合的判斷和基于多種證據的決策仍需要由醫師做出。