肝臟手術圍手術期血液保護進展

楊 健，思永玉

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650031)

外科手術是治療肝癌、肝內(nèi)膽管結石、肝血管瘤、膽囊癌、膽管癌等肝臟疾病的有效手段。肝小葉是肝臟的基本結構，其中央靜脈連通肝血竇。肝臟是一個高度血管化的器官和凝血系統(tǒng)的中心器官，合成絕大部分的凝血因子[1]。術中失血和輸血是肝臟手術的常見問題，隨著手術方式的改進、新材料新器械的普及和肝血流阻斷技術的應用，肝臟手術相關的失血和輸血在不斷減少[2]。但國內(nèi)一項包括42 573例肝切除患者的多中心回顧性研究顯示，肝葉切除手術的失血量為(546.0±562.8) mL,輸血量為(543.0±1 035.2) mL[3]。肝臟手術中輸注異體血會對患者產(chǎn)生不良影響[4-6]，圍手術期輸血與肝臟手術后并發(fā)癥的發(fā)生率以及術后30 d死亡率顯著相關[5]。現(xiàn)就肝臟手術圍手術期的血液保護措施進行綜述，旨在減少肝臟手術圍手術期的失血量，降低異體輸血率，提高患者對手術的耐受性。

1 循環(huán)干預

1.1低中心靜脈壓(central venous pressure，CVP) CVP反映的是下腔靜脈血液回流到右心房的阻力，低CVP可減少血液淤滯在肝臟，從而減少手術失血。低CVP可以減少肝實質(zhì)離斷過程中的失血已經(jīng)成為共識[7-8]。一項薈萃分析表明，低CVP切肝的失血量、異體輸血量和手術時間均顯著減少，肝腎功能與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[9]。

切肝手術中降低CVP的方法包括改變患者體位、硝酸甘油靜脈泵注、呋塞米靜脈推注、甘露醇靜脈輸注、芬太尼靜脈推注、限制性輸液、下腔靜脈鉗夾等；但低CVP肝切除手術需要維持平均動脈壓≥50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或65 mmHg，或術中尿量≥0.5 mL/(kg·h)[9-12]。有研究表明，低CVP可減少切肝手術術中的失血量和異體輸血率，但不能減少術后并發(fā)癥發(fā)生[13]。在找到合適的方法維持CVP≤5 mmHg的同時，需要維持血流動力學穩(wěn)定和其他重要器官的灌注。

1.2高每搏變異度(stroke volume variation，SVV) 多因素Logistic回歸分析顯示，SVV能獨立預測活體肝移植供體右半肝切除術的失血量≥700 mL[14]。研究表明，切肝手術中CVP<3 mmHg與SVV>13%相關[15]。另一項切肝手術發(fā)現(xiàn)，SVV>10%預測低CVP的靈敏度為81.4%，特異度為77.1%[16]。SVV可用作CVP監(jiān)測的替代。與低SVV(<10%)相比，采用限制輸液獲得的高SVV(10%～20%)使活體肝移植供體肝切除術中的失血量顯著降低，且高SVV組CVP更低，兩者的術中血壓和圍手術期實驗室檢查結果差異無統(tǒng)計學意義[17]。靜脈滴注甘露醇0.5 mg/kg使SVV保持在10%～20%，活體肝移植供體右半肝切除過程中的失血量明顯少于低SVV組(≤10%)，兩者術后急性腎功能不全、術后住院時間、胸部影像學檢查并無明顯差異[18]。說明維持SVV為10%～20%可減少活體肝移植供體切肝術中的失血量。一項回顧性研究表明，肝移植術中高SVV[(11.2±1.8)%]較低SVV[(7.0±1.3)%]更少輸注庫存紅細胞(0比2 U)和新鮮冰凍血漿(0比3 U)[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，肝切除手術中維持SVV<12%能明顯降低術中低血壓的發(fā)生率，與對照組相比術后肺部感染率更低，動脈血乳酸和血清β2-球蛋白的水平更低[20-21]。肝切除手術中找到一個恰當?shù)姆椒ňS持一個相對合理的SVV值還需要更多的研究。

1.3呼吸參數(shù)設置 全身麻醉氣管插管呼吸機正壓通氣會對胸腔內(nèi)壓和回心血量產(chǎn)生一定的影響。近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，活體肝移植供體半肝切除手術中采用小潮氣量(5 mL/kg)不加呼氣末正壓的失血量明顯低于正常潮氣量(8～10 mL/kg)加呼氣末正壓(5 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa),且前者的手術時間明顯縮短[22]。但也有研究認為，小潮氣量(4 mL/kg)和正常潮氣量(10 mL/kg)的切肝手術比較，雖然前者的CVP更易降低，但術中失血量并無明顯差異，且低潮氣量組的呼氣末二氧化碳分壓最大值明顯較正常潮氣量組高[23]。小潮氣量(6 mL/kg)加呼氣末正壓(3 cmH2O)會升高切肝手術患者氣管黏膜上皮細胞中白細胞介素-8的水平，可能會增加肺部感染的發(fā)生率[24]。肝臟手術中呼吸機參數(shù)的設置需要進行更多的探索，找到符合患者的個體化參數(shù)和模式，以保證患者的安全。

2 自體輸血

2.1血液回收 血液回收技術在節(jié)約紅細胞以及提高患者氧供方面效果顯著，但在腫瘤和血液傳播疾病患者中的應用一直受限。研究發(fā)現(xiàn)，右肝切除術中使用血液回收技術，術后90 d的異體輸血率明顯低于對照組，術后并發(fā)癥和感染的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[25]。一項關于乙型肝炎失代償肝移植的研究表明，經(jīng)過抗凝、直徑為20～40 μm的濾網(wǎng)過濾、離心、洗滌回收后的紅細胞在形態(tài)、結構、功能以及血液流變學方面與術前比較差異無統(tǒng)計學意義[26]。術中使用血液回收不會增加丙型肝炎肝移植患者丙型肝炎病毒RNA復制的活躍程度[27]。而另一項關于肝癌患者活體肝移植手術的研究表明，使用血液回收和白細胞過濾器可以減少異體紅細胞輸注，而肝內(nèi)復發(fā)率、肝外復發(fā)率、總體復發(fā)率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[28]。這說明肝炎、肝癌患者行手術治療時，血液回收聯(lián)合有核細胞過濾、白細胞過濾可安全有效地減少異體血輸注。

是否采用血液回收，需要仔細權衡。研究表明，只有當輸血的可能性≥25%時，切肝手術中使用血液回收裝置的成本最小[29]，否則可能會增加患者的經(jīng)濟負擔。

2.2術前預存自體血(preoperative autologous blood donation，PABD) PABD可應用于各種外科手術，尤其是對于Rh陰性血、紅細胞抗體陽性的患者，節(jié)約異體輸血的效果明顯。研究表明，PABD可提高肝癌肝切除術患者的遠期生存率[30]。Manuel等[31]研究表明，活體肝移植供體肝切除手術完成后血紅蛋白(hemoglobin，Hb)為(117±12) g/L,有63%的預存自體血被丟棄。多因素Logistic回歸分析顯示，肝癌手術PABD的必要性與術前Hb水平、腫瘤大小、是否有癌栓顯著相關[32]。與術前≥3 d采血比較，術前2 d采血術后24 h的Hb值更高[33]。PABD需要術前Hb≥110 g/L、心肺肝腎功能正常、凝血功能正常，可能需要多次采血，可能會延長患者的住院時間，也有可能造成預存血的浪費。

2.3低血容量性靜脈采血(hypovolemic phlebo-tomy，HP) HP是在手術前進行血液采集，較PABD存儲的時間更短，凝血因子活性更高。術前靜脈采血7.2 mL/kg，切肝手術術中失血量明顯減少，圍手術期異體輸血率明顯下降 (8.1%比32%)，并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率、重癥監(jiān)護室入住率、住院時間、終端臟器缺血的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[34]。在另一項回顧性研究中，切肝前平均采血400 mL(200～1 000 mL)，采血后CVP中位數(shù)從8 mmHg (4～30 mmHg)降到了3 mmHg (-2～16 mmHg)，肝實質(zhì)離斷過程中失血的中位數(shù)為165 mL(0～800 mL)，術后第1、3、5、7天的血清肌酐值無明顯變化[35]。而另一項針對健康志愿者的研究表明，20 min內(nèi)靜脈采血15 mL/kg，采血后 60 min 平均動脈壓無明顯變化，心率從(60±9)次/min上升高到(70±13)次/min，去甲腎上腺素水平從(1.16±0.41) nmol/L上升到(2.15±0.69) nmol/L，肝糖原合成、丙氨酸轉化率、甘油轉化率均顯著下降[36]。關于肝臟手術中靜脈采血不但要掌握好采血的量和速度，還要考慮到手術失血的影響，未來需要更多的研究來證明HP的安全性,避免對患者造成傷害。

2.4急性等容性血液稀釋(acute normovolemic hemodilution，ANH) 在術前采血的同時輸入等量人工膠體，血流動力學較靜脈切開采血更穩(wěn)定。薈萃分析表明，ANH可減少圍手術期異體血的輸注率和輸血量[37]。ANH聯(lián)合低CVP可減少肝癌切肝手術中的失血量，減少異體輸血率，且不影響肝腎功能[38-39]。

探索ANH中安全的Hb閾值至關重要。數(shù)據(jù)模型中Hb在55～75 g/L時心臟冠狀動脈血流和氧供開始下降[40-41]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，ANH后血管擴張增加了腦和脊髓的血流，降低了中樞神經(jīng)血管自我調(diào)節(jié)的能力，疊加低血壓可能會增加中樞系統(tǒng)的缺血風險[42]。在另一項動物實驗中，血細胞比容被稀釋到10%時，心臟、腦、脊髓的氧供會隨著心排指數(shù)的增加而增加；但血細胞比容被稀釋到30%時腎的氧供開始下降，血細胞比容為10%時，腎的氧供僅為基礎水平的25%[43]。一般認為，將ANH目標定為Hb為100 g/L或血細胞比容為30%是安全可行的。

3 藥物處理

3.1氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA) 抑肽酶退市后，以TXA、氨基己酸為代表的賴氨酸類似物抗纖溶藥物被用來減少術中失血[44]。術中使用TXA>10 mg/(kg·h)會顯著減少肝移植手術中異體紅細胞和新鮮冰凍血漿的輸注[45]。分別在手術切皮、門靜脈阻斷以及門靜脈開放時預防性靜脈注射1 g TXA，可減少肝移植術中失血量，減少血小板和冷沉淀使用量，且門靜脈和肝動脈未見血栓[46]。靜脈注射TXA 100 mg/(kg·h)，總量≤5 g，切肝術中失血量和輸血量明顯減少[47]。在另一項肝癌切肝手術中，切肝前靜脈注射TXA 10 mg/kg能明顯減少手術失血和異體紅細胞輸注量[48]。

在一項肝部分切除研究中，負荷量靜脈滴注TXA 1 g后，不管是1 g/8 h持續(xù)輸注，還是10 mg/(kg·h)至手術結束，均可以使TXA的血漿水平在停藥6～8 h后達到10 mg/L以上；肝實質(zhì)離斷后纖溶酶-抗纖溶酶復合物逐步升高至1 106 mg/L (正常范圍0～512 mg/L)，術后第1日早上回到基線水平，這為給予合適劑量的TXA找到了合適的時機[49]。

3.2凝血因子濃縮物 新鮮冰凍血漿/冷沉淀含有凝血因子和纖維蛋白(原)常用來糾正手術患者的凝血功能以減少失血[50-52]。研究表明，切肝手術使用新鮮冰凍血漿術后腹腔積液的發(fā)生率較對照組高[53]。用其他高水平的凝血因子濃縮物如凝血酶原復合物濃縮物(prothrombin complex concentrate，PCC)、纖維蛋白原濃縮物(fibrinogen concentrate,FC)以及重組人凝血因子替代新鮮冰凍血漿/冷沉淀以改善患者的凝血功能是新的研究方向。

術中使用10 IU/kg或20 IU/kg的PCC較輸注新鮮冰凍血漿能更有效地恢復肝移植手術中凝血酶的生成[54]。術前纖維蛋白原<2 g/L會增加肝移植手術的用血需求[55]。原位肝移植中使用活化的重組凝血因子Ⅶa(recombinant activated clotting factor Ⅶa，rFⅦa)60 μg/kg或120 μg/kg會減少紅細胞的需求[56]。非肝硬化肝部分切除靜脈注射rFⅦa 80 μg/kg的血細胞比容值較靜脈注射20 μg/kg下降的更小[57]。

雖然單獨或聯(lián)合使用PCC和FC不會增加肝移植患者栓塞的發(fā)生[58]，但也不會減少原位肝移植術中異體紅細胞和新鮮冰凍血漿的需求[59]。肝臟手術中使用凝血因子濃縮物替代新鮮冰凍血漿/冷沉淀需要更加謹慎。一項正在進行的多中心隨機對照試驗正在研究用PCC來減少國際標準化比值為 1.5的肝硬化患者原位肝移植中異體血輸注的效用[60]。

3.3治療貧血 圍手術期貧血是擇期手術術后并發(fā)癥和死亡率的獨立危險因素[61]，輸注異體血同樣會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生風險和死亡風險[62-63]。術前貧血(男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L)會增加肝移植手術異體輸血率，增加術后呼吸機帶管時間[64]。糾正術前貧血可提高患者對手術和出血的耐受性很有必要。

一項研究系統(tǒng)的比較了口服補鐵、靜脈補鐵、促紅細胞生成素以及輸血糾正貧血的效果，結果表明，術前靜脈注射鐵劑是最有效的方式[65]。目前有兩個試驗正在研究術前靜脈補鐵對大型手術的影響[66-67]。糾正貧血的治療方案復雜，可能會增加住院時間，患者的接受度低[68]。此外還需要認真評估治療貧血的藥物的不良反應，尤其是腫瘤相關性貧血。

4 小 結

維持患者體溫正常、pH值正常、鈣離子濃度>0.9 mmol/L也有助于減少肝臟手術術中失血[69]。對于肝癌直徑≤3 cm的75歲以上的老年人，射頻消融手術可以替代肝切除術[70]。肝硬化患者的凝血系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，靜脈血栓的風險明顯增加[71]。通過動態(tài)監(jiān)測以調(diào)整患者的凝血功能，可以減少原位肝移植手術的輸血量，并改善預后[72]。

肝臟手術患者的情況復雜，任何單一手段都不能有效減少失血和輸血。2例拒絕輸注同種異體血的肝移植報道，術前給予紅細胞生成素、靜脈補鐵、葉酸、維生素B12治療，治療后Hb分別從81 g/L上升到131 g/L，74 g/L上升到108 g/L；術中聯(lián)合CVP≤5 mmHg、去甲腎上腺素維持血壓≥65 mmHg、ANH、下腔靜脈阻斷、血液回收、FC、TXA，安全有效地完成了肝移植手術[73]。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性、術前貧血、長時間手術、術中高CVP是切肝手術術中及術后30 d輸注同種異體紅細胞的獨立危險因素[74]。肝臟手術需要根據(jù)患者的具體情況，由外科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師主導，患者及家屬知情同意，制訂多元的個體化的血液保護方案。