淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后評(píng)估中的研究進(jìn)展

于天嬌，李慧軍，劉江濤，王啟威

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，哈爾濱 150001)

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是指原發(fā)于口腔、咽喉等部位的鱗狀上皮細(xì)胞惡性腫瘤的總稱,為世界第六高發(fā)癌癥[1]。HNSCC的治療手段雖不斷更新，但患者的生存率并沒有顯著提高。現(xiàn)階段，仍缺乏較好的預(yù)后指標(biāo)。目前在HNSCC患者中應(yīng)用最廣泛，認(rèn)可度最高的分期標(biāo)準(zhǔn)是美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)與國際抗癌聯(lián)盟共同發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)[2]。頸部淋巴結(jié)受累情況是公認(rèn)的HNSCC的主要預(yù)后指標(biāo)，一個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可使總生存期降低約50%[3]。頸部淋巴結(jié)受累情況主要體現(xiàn)在TNM分期系統(tǒng)中的N分期中。該分期包括陽性淋巴結(jié)數(shù)量、大小及偏側(cè)。然而，與淋巴結(jié)受累情況相關(guān)的其他因素，例如陽性淋巴結(jié)的確切數(shù)目、是否有包膜外侵犯等，尚未納入分期系統(tǒng)中，并且相關(guān)研究顯示，N分期不能將患者合適分層。因此，研究人員開始根據(jù)淋巴結(jié)受累患者的特點(diǎn)，例如轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)總數(shù)、位置和是否存在包膜外侵等進(jìn)一步分層。近年來，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(lymph node ratio,LNR)，即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與切檢淋巴結(jié)總數(shù)的比值，被視為評(píng)估HNSCC患者預(yù)后的另一重要指標(biāo)，且LNR越高患者預(yù)后越差。LNR在其他惡性腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌和胰腺癌等中有所體現(xiàn)[4-8]。

1 LNR的意義

HNSCC患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)通常預(yù)后較差。目前臨床中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況主要發(fā)生在 N分期，且N分期受多種因素影響，主要為以下三點(diǎn)：①腫瘤的區(qū)域轉(zhuǎn)移情況，即陽性淋巴結(jié)的實(shí)際數(shù)量；②手術(shù)因素，即在頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中實(shí)際清掃出的淋巴結(jié)數(shù)量；③病檢因素，即病理診斷的準(zhǔn)確性。其中手術(shù)及病理檢查因素依賴于外科醫(yī)師和病理師的專業(yè)技術(shù)水平。若手術(shù)清掃范圍不足而致淋巴結(jié)清掃數(shù)量不足或淋巴結(jié)病理診斷不準(zhǔn)確，可致陽性淋巴結(jié)數(shù)量減少，從而造成對(duì)患者預(yù)后評(píng)估不足，影響患者治療方案的選擇。良好的腫瘤分期系統(tǒng)應(yīng)具有良好的預(yù)后評(píng)估能力，因此尋找更好的分期系統(tǒng)和預(yù)后指標(biāo)具有實(shí)際臨床意義。LNR與現(xiàn)有N分期相比，LNR結(jié)合了淋巴結(jié)清掃總數(shù)，能更好地反映HNSCC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況。LNR早已用于評(píng)估常見惡性腫瘤，如乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等。對(duì)于LNR與HNSCC患者預(yù)后的關(guān)系，Süslü等[9]首次進(jìn)行了研究。該研究納入了142例HNSCC患者，結(jié)果顯示當(dāng)LNR>0.04時(shí)，患者的總生存率(overall survival，OS)和疾病相關(guān)生存率(disease-specific survival,DSS)明顯降低，表明LNR可用于評(píng)估HNSCC患者預(yù)后。LNR在評(píng)估患者預(yù)后時(shí)可以較好地均衡切檢淋巴結(jié)總數(shù)變異導(dǎo)致的N分期變化，從而彌補(bǔ)由上述原因而致的潛在偏差，且眾多研究表明LNR可作為預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的工具，進(jìn)而影響患者治療方案的選擇[10-11]。

2 LNR在HNSCC預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

2.1口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral cavity squamous cell carcinoma,OCSCC) 所有頭頸部惡性腫瘤中口腔惡性腫瘤約占30%。OCSCC是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一,且發(fā)病率近年來持續(xù)升高。OCSCC具有生長快、浸潤性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)[12]。Shrime等[13]首次應(yīng)用LNR評(píng)估OCSCC患者的預(yù)后。研究顯示：在單變量和多變量分析中，LNR與OS和DSS顯著相關(guān)。該研究可將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組(LNR≤0.06)、中風(fēng)險(xiǎn)組(0.060.13)。這為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。隨后，Kim等[14]回顧分析了211例OCSCC 患者的LNR，通過單變量和多變量分析發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)N分期不是病理檢查淋巴結(jié)陽性患者生存率的重要預(yù)測(cè)因子。這項(xiàng)研究直接否定了傳統(tǒng)N分期在OCSCC患者預(yù)后評(píng)估中的作用，并提示研究人員N分期存在不足且需要使用其他預(yù)后指標(biāo)評(píng)估病檢淋巴結(jié)陽性的OCSCC患者的生存率。Ebrahimi等[10]通過分析313例頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后的OCSCC患者的LNR，并與TNM分期系統(tǒng)中N分期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示LNR不僅可作為OCSCC區(qū)域性復(fù)發(fā)、OS和DSS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而且比現(xiàn)有N分期有更好的分層作用。

OCSCC患者術(shù)后通常需要輔助治療控制局部轉(zhuǎn)移，但不是對(duì)所有患者都必須采用。因此尋找可靠的指標(biāo)評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危人群非常重要。對(duì)腫瘤患者進(jìn)行良好的分層是篩選出高危人群的前提條件。Patel等[15]開展了一項(xiàng)納入4 254例OCSCC患者的多中心國際研究，中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月。研究顯示：LNR≤0.07的患者，5年OS和DSS分別為49%和60%(P<0.001)；LNR>0.07時(shí)，5年OS和DSS分別為35%和41%(P<0.001)。根據(jù)LNR分期所設(shè)定的臨界值可對(duì)患者進(jìn)行可靠分層(P=0.03)。術(shù)后過度治療會(huì)降低患者的生存質(zhì)量，而治療不充分則會(huì)降低患者的預(yù)后。因此尋求一個(gè)合理的分層系統(tǒng)從而篩選出高危人群進(jìn)行術(shù)后輔助治療尤為重要。Urban等[11]分析了SEER數(shù)據(jù)庫中3 091例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OCSCC患者，并將LNR作為術(shù)后輔助放療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究依據(jù)LNR值將患者分為三組：<0.06、0.06～0.125、>0.125。結(jié)果表明僅當(dāng)LNR>0.125時(shí)，術(shù)后放療有益于患者OS和DSS。表明LNR不僅可以作為OCSCC患者的預(yù)后因子，還能指導(dǎo)患者術(shù)后輔助放療。

2.2口咽鱗狀細(xì)胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma,OPSCC) 口咽癌是一種發(fā)生于軟腭、扁桃體、會(huì)厭、舌根及咽側(cè)壁等部位的惡性腫瘤，其中鱗狀細(xì)胞癌約占90%[16]。Künzel等[17]在一項(xiàng)納入384例局部轉(zhuǎn)移OPSCC患者的回顧性研究中分析了LNR在評(píng)估患者預(yù)后方面的有效性，并判定其是否可用作OPSCC患者輔助治療的潛在選擇標(biāo)準(zhǔn)。此研究中患者在接受或不接受輔助治療的情況下均行手術(shù)治療。多變量分析研究表明，與N分期相比，LNR能更有效地評(píng)估患者預(yù)后，但不能作為判定患者是否需要輔助治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)。此外，該研究并未考慮研究對(duì)象人乳頭狀瘤病毒狀態(tài)。人乳頭瘤病毒是OPSCC致病因素之一。Jacobi 等[18]回顧研究分析了137例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的OPSCC患者的LNR。研究表明LNR除了可有效評(píng)估OPSCC患者的OS和DSS外，還可有效評(píng)估人乳頭瘤病毒陽性患者的OS，但不能有效評(píng)估人乳頭瘤病毒陰性患者的OS。對(duì)于LNR在評(píng)估OPSCC患者預(yù)后中的價(jià)值仍大規(guī)模臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3喉鱗狀細(xì)胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC) LSCC是HNSCC中最常見的腫瘤之一,占全身惡性腫瘤的2%～3%[19]。盡管治療方法不斷進(jìn)展,但患者5年生存率未見明顯提高，因此評(píng)估LSCC患者治療效果及其預(yù)后一直是研究熱點(diǎn)。Wang等[20]回顧研究了1 963例LSCC患者，并分為三組：LNR≤0.09，0.090.09組相比，低風(fēng)險(xiǎn)組患者的OS和DSS更高(P<0.05)。LSCC包括聲門上型、聲門型及聲門下型。在組織胚胎學(xué)上，三種類型的LSCC來自不同的原基，淋巴引流各自獨(dú)立；喉的左、右兩側(cè)獨(dú)立發(fā)育，左右淋巴引流互不相通，這些為喉的手術(shù)治療尤其是部分切除術(shù)提供了依據(jù)。根據(jù)癌腫部位的不同，可采用不同的術(shù)式。因此有學(xué)者認(rèn)為，僅用0.09作為截?cái)嘀挡粔驀?yán)謹(jǐn)，不同類型的LSCC有各自的截?cái)嘀祵⒏肹20]。

2.4下咽鱗狀細(xì)胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HSCC) HSCC在頭頸惡性腫瘤中相對(duì)少見，約占5%,且預(yù)后較差[22]，因此建立完善的HSCC預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)尤為重要。Wang等[23]選取SEER數(shù)據(jù)庫中1 152例淋巴結(jié)陽性的HSCC患者，并依據(jù)LNR(0、≤0.05、0.05～0.3、>0.3)將患者分為四組。研究發(fā)現(xiàn)三組患者(LNR0、LNR≤0.05、LNR0.05～0.3)術(shù)后輔助放療明顯受益，因此LNR可用于評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)分層和是否需要術(shù)后輔助治療。這為HSCC患者術(shù)后是否需行輔助放療提供了重要理論依據(jù)。Yu等[24]通過分析279例頸清掃HSCC患者，以評(píng)估LNR的預(yù)后價(jià)值。多變量分析顯示，當(dāng)LNR≥0.14時(shí)HSCC患者的OS和DSS顯著降低，且LNR是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但值得注意的是此項(xiàng)研究中部分患者術(shù)前接受過化療治療。Suzuki等[25]分析了LNR在評(píng)估淋巴結(jié)陽性但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HSCC患者預(yù)后中的價(jià)值，此項(xiàng)研究納入46例病理診斷淋巴結(jié)陽性且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HSCC患者。多變量分析表明，當(dāng)LNR≥0.09時(shí)患者的OS(P<0.01)和DSS(P<0.01)顯著降低。

2.5原發(fā)灶未知的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma unknown primary,HNCUP) 通常頸淋巴結(jié)病理學(xué)為轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，但原發(fā)灶位置經(jīng)詳細(xì)檢查后仍無法明確的腫瘤稱為HNCUP[26]。Park等[27]假設(shè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)和LNR在評(píng)估HNCUP預(yù)后的價(jià)值可能優(yōu)于傳統(tǒng)N分期。該研究回顧研究了39例行手術(shù)治療并輔助放療的HNCUP患者，研究發(fā)現(xiàn)LNR>0.14可作為其OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。HNCUP的治療目前仍存在爭議，且相關(guān)研究較少。今后仍需要大量研究驗(yàn)證LNR在HNCUP患者預(yù)后中的作用。

3 LNR的影響因素

LNR不僅是疾病負(fù)擔(dān)的指標(biāo)，也是衡量手術(shù)和病檢水平的指標(biāo)。除腫瘤自身行為以外，頸部淋巴結(jié)清掃過程中清掃范圍及術(shù)后病理切檢識(shí)別的陽性淋巴結(jié)的數(shù)量亦對(duì)LNR有影響。頸部淋巴結(jié)清掃范圍取決于術(shù)中淋巴結(jié)清掃區(qū)域的和每個(gè)區(qū)域清掃的淋巴結(jié)數(shù)量。在淋巴結(jié)清掃術(shù)中清掃出臨界值數(shù)量的淋巴結(jié)對(duì)LNR用作HNSCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層工具具有重要意義，不僅能幫助醫(yī)師正確掌握患者預(yù)后，以便將正確的信息傳達(dá)給家屬，使其有一定的心理預(yù)期，避免出現(xiàn)較大的心理落差，而且可以指導(dǎo)患者術(shù)后治療方案，避免過度治療或治療不充分而影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。Marres等[28]研究了淋巴結(jié)清掃數(shù)量對(duì)LNR的影響,結(jié)果表明LNR與頸部淋巴結(jié)清掃的程度和術(shù)后病檢水平有關(guān)。因此，為了使LNR成為一個(gè)可靠的預(yù)后指標(biāo)，應(yīng)采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的頸淋巴結(jié)清掃范圍，對(duì)不同范圍的頸部淋巴結(jié)清掃應(yīng)采用各自相對(duì)應(yīng)的LNR截?cái)嘀怠ng等[29]認(rèn)為，鑒于當(dāng)前手術(shù)方式多為擇區(qū)淋巴結(jié)清掃而非全頸淋巴結(jié)清掃,因此臨床實(shí)踐中難以實(shí)現(xiàn)切除全部淋巴結(jié)。但也有學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)擇區(qū)清掃對(duì)LNR及其在HNSCC評(píng)估中的預(yù)后價(jià)值影響不大[12]。總之充分的淋巴結(jié)清掃范圍至關(guān)重要。

手術(shù)和病理檢查的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化不僅可減少腫瘤自身行為以外的其他因素對(duì)LNR的影響，還便于評(píng)估可用于臨床實(shí)踐的LNR截?cái)嘀怠?duì)于手術(shù)而言，清掃的淋巴結(jié)數(shù)量至關(guān)重要。在最新癌癥聯(lián)合委員會(huì)版TNM分期中，建議擇區(qū)頸清掃時(shí)用于評(píng)估病檢淋巴結(jié)的檢查淋巴結(jié)的數(shù)量至少達(dá)到10個(gè)，全頸淋巴結(jié)清掃至少達(dá)到15個(gè)[2]。但是最近一項(xiàng)包含在全球9個(gè)綜合癌癥中心接受治療的1 567例口腔癌患者(1970—2011年)的回顧研究發(fā)現(xiàn)，最小范圍的頸淋巴結(jié)清掃應(yīng)不少于18個(gè)淋巴結(jié)[23]。此外還應(yīng)考慮頸淋巴結(jié)清掃區(qū)域數(shù)量對(duì)LNR的影響。雖然全頸淋巴結(jié)清掃(Ⅰ～Ⅴ區(qū))或選擇性淋巴結(jié)清掃(Ⅰ～Ⅲ區(qū))是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但擇區(qū)淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用變得越來越普遍。如上所述，應(yīng)確定不同區(qū)域淋巴結(jié)清掃相對(duì)應(yīng)的LNR截?cái)嘀礫28]。顯然這需要更多的研究去證實(shí)。

此外，術(shù)后標(biāo)本的病理檢查水平也非常重要。但在常規(guī)臨床實(shí)踐中，應(yīng)使用常規(guī)組織病理檢查來確定LNR的截?cái)嘀怠Ｔ谇衅瑱z查過程中發(fā)現(xiàn)更多淋巴結(jié)時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致LNR降低。

4 小 結(jié)

對(duì)于HNSCC患者，LNR是一項(xiàng)有價(jià)值且有前景的預(yù)后指標(biāo)。回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，LNR優(yōu)于傳統(tǒng)N分期系統(tǒng)，且是區(qū)域復(fù)發(fā)、DSS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]，因此可以考慮將其納入分期系統(tǒng)中。此外，LNR還可用于評(píng)估術(shù)后患者是否需要進(jìn)一步輔助治療，以使臨床醫(yī)師識(shí)別出能從積極治療中獲益的高風(fēng)險(xiǎn)患者，并避免低風(fēng)險(xiǎn)患者接受過度治療。雖然眾多研究結(jié)果支持LNR作為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層工具，但其他與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)的因素，如淋巴結(jié)大小和體積，淋巴結(jié)部位，分子診斷發(fā)現(xiàn)的隱匿性微轉(zhuǎn)移以及包膜外侵犯程度等，也可能是重要的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。同時(shí)有研究表明，與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)的其他參數(shù)也可考慮作為預(yù)后指標(biāo)甚至可能優(yōu)于LNR。例如，Roberts等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與LNR和N分期相比，陽性淋巴結(jié)的數(shù)量(>5)具有更好的預(yù)后價(jià)值。同樣，de Ridder等[31]的研究表明，陽性淋巴結(jié)的數(shù)量(>3)似乎比LNR更可靠。目前關(guān)于LNR的研究仍局限，且涉及頭頸部不同部位的癌、不同的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)以及不同的判斷預(yù)后指標(biāo)。雖然研究中納入患者總數(shù)很多，但仍應(yīng)謹(jǐn)慎考慮LNR截?cái)嘀怠NR能否被加入分期系統(tǒng)中仍需要更多、范圍更大的前瞻性臨床研究去證實(shí)。