DPP-4抑制劑對心血管影響的系統評價

夏維波

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院內分泌科、國家衛生和計劃生育委員會內分泌重點實驗室，北京 100730

糖尿病患者常合并心血管疾病，研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生心血管疾病的風險增加2～4倍[1]，致死性心血管事件發生率同樣高于非糖尿病患者[2]。因此，預防和治療糖尿病合并的心血管疾病，對糖尿病患者的治療和管理來說至關重要。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑是近年來上市的新型口服降糖藥物，目前在中國已經上市的有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。隨著DPP-4抑制劑的廣泛使用，其心血管安全性也受到關注。本文對DPP-4抑制劑的心血管影響的相關臨床研究進行系統分析，以評價其心血管安全性。

1 DPP-4抑制劑對心血管系統的胰外作用

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4，阻斷內源性胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解, 以血糖依賴性方式升高胰島素水平，降低胰高糖素水平，改善2型糖尿病患者的高糖狀態和血脂異常，最終對心臟和血管的結構及功能起到保護作用[3]。另一方面，DPP-4抑制劑可通過多種胰外作用來降低心血管風險。

Chinda等[4]認為，在心肌缺血再灌注時，DPP-4抑制劑可通過防止有效不應期縮短、減少室性早搏的數量、增加室顫閾值、減少梗死面積，穩定心肌缺血時的電生理狀態，降低心肌缺血時的心律失常可能性，并調整氧化應激時心肌細胞的線粒體功能，從而達到保護心肌細胞的目的。動物實驗結果顯示，DPP-4抑制劑西格列汀預處理對心肌缺血再灌注損傷有顯著的保護作用[5]；DPP-4抑制劑還可減少心肌炎癥、心肌纖維化，維持心肌舒張功能[6]，減少心肌梗死后大鼠室性心律失常的發生[7]；使自發性高血壓大鼠的血壓下降[8]，以及改善內皮細胞功能等[9]。在2型糖尿病患者中的研究，也得出了類似的結果。PROLOGUE亞組分析[10]結果提示，西格列汀能夠有效延緩2型糖尿病患者心肌舒張功能障礙的發生[(-30.9±9.8%) vs(-11.0±9.0)%，P=0.001]。此外，西格列汀還可以顯著降低2型糖尿病患者血液中炎癥因子水平，如血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A-LDL，SAALDL)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，還可以升高抗炎活性因子白介素10(interleukin-10，IL-10)的水平[11]。前瞻性的對照研究還發現，西格列汀可明顯改善伴有冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)糖尿病患者的血管內皮功能和炎癥狀態，超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)水平顯著降低(1.60mg/L vs 0.70mg/L，P＜0.01)[12]。

2 DPP-4抑制劑的心血管安全性評價

DPP-4抑制劑通過降低血糖、血脂及多種胰腺外作用來降低2型糖尿病患者的心血管風險，其機制已經得到多項基礎和臨床研究的證實。那么，針對DPP-4抑制劑進行的心血管結局試驗(cardiovascular outcomes trials，CVOT)是否同樣得到了心血管安全的結果呢？下面，我們將針對DPP-4抑制劑所有的心血管安全性相關研究進行匯總分析。

2.1 CVOT研究

(1)西格列汀：TECOS研究[13]納入已確診心腦血管疾病的年齡≥50歲的2型糖尿病患者，平均隨訪3年，觀察主要心血管事件發生，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風、需住院治療的不穩定心絞痛。研究顯示，組間主要復合終點事件發生率無顯著差異(西格列汀組對安慰劑組：11.4% vs 11.6%，P=0.65)；西格列汀不增加這部分患者的心力衰竭致住院風險(心力衰竭致住院風險西格列汀組和對照組均為3.1%；心力衰竭致住院后死亡風險西格列汀組為29.8%，對照組為28.8%)。

(2)沙格列汀：SAVOR-TIMI 53研究[14]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，平均隨訪2.1年。主要終點是心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的復合終點事件。研究發現，沙格列汀組和安慰劑組這一主要終點事件的發生率相似(分別為7.3%和7.2%，P=0.99)。重要的次要終點是心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩定型心絞痛、冠狀動脈血運重建或心力衰竭住院的復合終點事件。治療組和安慰劑組次要終點事件的發生率也相似(分別為12.8%和12.4%，P=0.66)。與安慰劑組相比, 沙格列汀治療顯著增加心力衰竭住院風險(沙格列汀組對安慰劑組：3.5% vs 2.8%，P=0.007)。

(3)利格列汀：CARMELINA研究[15]納入的患者為心血管和(或)腎臟并發癥[已有腎功能受損證據，伴或不伴心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)高風險的2型糖尿病患者]。結果發現，利格列汀組中患者發生導致主要終點的心血管事件的比例與安慰劑組相似(12.4% vs 12.1%)；在因心力衰竭住院風險方面并無差異(HR=0.90，95%CI 0.74～1.08，P=0.2635)。CARMELINA研究結果驗證了利格列汀用于2型糖尿病伴高心血管或腎臟事件風險患者的心血管安全性。

(4)阿格列汀：EXAMINE研究[16]證實，阿格列汀不增加伴有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件(main adverse cardiac events，MACE)發生風險(阿格列汀治療組16.0%，對照組16.5%，HR：0.98，95%CI 0.86～1.12)；且阿格列汀不增加心力衰竭致住院風險(阿格列汀治療組3.1%，對照組2.9%，HR：1.07，95%CI 0.79～1.46)。

以上4項研究提示DPP-4抑制劑對糖尿病患者心血管結局事件整體是安全的。

2.2 心血管事件的薈萃分析或真實世界研究

(1)西格列汀：回顧性的隊列研究[17]顯示，西格列汀可降低年齡＞30歲、無心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病CVD事件發生率(3.41% vs 5.17%，P＜0.001)。真實世界研究[18]同樣顯示，西格列汀可持續減少伴隨和(或)不伴隨心血管疾病2型糖尿病患者的心血管(cardiovascular，CV)發生風險(治療12個月時P=0.003，治療48個月時P=0.04)。

(2)維格列汀：Meta分析和非干預性隊列分析研究均提示，維格列汀不增加2型糖尿病患者的心腦血管(RRs＜1)[19]和CVD發生風險(心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、卒中、充血性心力衰竭以及CV復合終點的IRR和95%CI均接近于1)[20]。

(3)沙格列汀：回顧性和前瞻性Meta分析結果均提示，沙格列汀不增加CVD發生風險，Cox比例風險HR：0.43，95%CI 0.23～0.80[21]，Cox比例風險HR：0.75，95%CI 0.46～1.21[22]。

(4)利格列汀：Meta分析和對雙盲、隨機、對照試驗進行的匯總分析顯示[23,24]，利格列汀不增加CVD發生風險。最新公布的CARMELINA研究[15]結果提示，DPP-4抑制劑利格列汀即便在伴有心血管疾病和(或)腎臟疾病，包括終末階段的心力衰竭、腎功能減退患者中使用也是安全的。

(5)阿格列汀：對阿格列汀2期試驗和3個臨床研究(隨機平行對照試驗)的匯總分析顯示[25]，阿格列汀治療組和對照組CVD發生風險比率沒有明顯不同(HR：0.635，95%CI 0.0～1.41)。

以上研究發現，DPP-4抑制劑不增加心血管風險，其中西格列汀還可減少心血管發生風險和發生率。

2.3 心肌梗死和心力衰竭的研究

(1)西格列汀：一項單臂、前瞻性、多中心研究[26]證實，年齡≥20歲的2型糖尿病患者經過西格列汀治療12個月，急性心肌梗死的發生率為0.53%，心力衰竭惡化的發生率為0.53%。

(2)維格列汀：對維格列汀的40個3期和4期雙盲、隨機對照試驗進行回顧性Meta分析[27]發現維格列汀組MACE發生率為0.86%，對照組為1.20%(MH RR：0.82，95%CI 0.61～1.11)；心力衰竭發生率維格列汀組為0.43%，對照組為0.45%(M-H RR：1.08，95%CI 0.68～1.70)。動物試驗[28]發現，維格列汀對心肌梗死后心力衰竭的心功能沒有實質性的保護作用。

(3)沙格列汀：前瞻性研究[29]評估沙格列汀的應用與急性心肌梗死的相關性，證實沙格列汀不增加急性心肌梗死的發生風險(沙格列汀治療組急性心肌梗死發生風險為0.32%～0.40%，與對照組急性心肌梗死發生風險相似，HRs風險比率接近于1)。

(4)利格列汀：一項開放的、觀察性、非交叉、回顧性隊列研究[30]顯示，對于伴有急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的≥40歲的2型糖尿病患者，利格列汀治療與CVD死亡、心肌梗死、缺血性卒中的風險增加不相關，不增加心力衰竭致住院的風險(5.2% vs 5.1%，P=0.964)。

(5)阿格列汀：EXAMINE研究[16]證實，阿格列汀不增加伴有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的心力衰竭致住院風險。

以上研究發現，除沙格列汀外，其他DPP-4抑制劑均不增加心肌梗死和心力衰竭的風險。

2.4 血管內皮功能的研究

(1)西格列汀：一項前瞻性的對照研究證實[31]，對于2型糖尿病伴有CAD和內皮功能紊亂的患者，西格列汀治療明顯改善伴有CAD糖尿病患者的血管內皮功能和炎癥狀態；西格列汀治療組外周血管內皮功能改善的比例更高[西格列汀治療組(62.4±59.2)%，對照組(15.9±22.0)%，P＜0.01]；西格列汀治療明顯降低hsCRP的水平(從1.60mg/L降至0.70mg/L，P＜0.01)。PROLOGUE亞組分析[32]顯示，西格列汀對2型糖尿病患者的頸動脈內膜中層厚度有明顯的抑制作用(平均厚度減少：-0.096mm，最大厚度減少：-0.162mm)。

(2)利格列汀：隨機對照研究證實，利格列汀有改善2型糖尿病患者內皮功能和神經血管微循環功能的趨勢(P=0.05)，減少炎性因子的表達(IFNγ：P＜0.05，IL-6：P=0.03，IL-12：P＜0.03，MIP-1：P＜0.04)[33]，還能明顯改善微血管功能(充血區域增加34%，靜息血流量增加34%，峰值血流量增加25%)[34]。

2.5 心肌缺血再灌注損傷的研究

(1)西格列汀：一項動物研究[35]證實，西格列汀預處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷有顯著的保護作用(降低梗死面積、抑制ST段升高、降低心肌酶升高、升高心率和左心室發展壓力)。

(2)維格列汀：一項動物試驗[36]觀察了維格列汀與二甲雙胍聯合應用對缺血后再灌注損傷心肌保護作用，證實維格列汀、二甲雙胍、維格列汀+二甲雙胍聯合應用改善誘導冠脈缺血再灌注損傷后心率變化、左室功能，減少梗死面積。另一項動物研究[37]也證實，維格列汀能夠減少心肌缺血再灌注損傷后的梗死面積(梗死面積減少44%)，改善心肌功能障礙。

西格列汀還具有額外的心血管獲益。一項動物研究證實[38]，西格列汀可減少心肌炎癥、纖維化，維持心肌舒張功能(西格列汀治療組炎性因子TNF-α、IL-6和CCL2表達水平減少)。另一項動物研究證實[39]，西格列汀可減少心肌梗死后室性心律失常的發生(西格列汀治療組心律失常評分更低)。PROLOGUE亞組分析[10]結果證實，西格列汀能夠延緩心肌舒張功能障礙的發生，24個月后西格列汀治療組環速度峰值(e′)的比率(E/e′)更低[-(30.9±9.8)% vs -(11.0±9.0)%，P=0.001)]。前瞻性研究[40]還發現，西格列汀可降低高CV風險的2型糖尿病患者與白蛋白尿改善相關的血壓水平，收縮壓和舒張壓各降低(7.0±18.9)mmHg和(-5.1±11.7)mmHg水平。

3 心血管安全性研究帶來的啟示

3.1 為何DPP-4抑制劑的部分研究證實有心血管獲益，而心血管結局試驗卻是中性上述DPP-4的大型心血管結局研究的受試者具有以下特點：基線年齡較大、糖尿病病程較長，且多合并心血管疾病。TECOS[13]研究入組的受試者年齡超過50歲，均伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病；SAVOR-TIMI 53[14]研究入組的受試者年齡在65歲以上，確診有心血管疾病(80%)或合并多重心血管危險因素(20%)；EXAMINE研究[16]入組的患者全部合并急性冠脈綜合征；CARMELINA研究[15]納入了均具有高心血管疾病風險和高腎臟風險的糖尿病患者。

一些臨床研究結果的確顯示出了DPP-4抑制劑對糖尿病患者可帶來心血管獲益，而這些大型研究結果證實了DPP-4抑制劑的心血管安全性，但未顯示出心血管的臨床獲益，其原因可能是入組人群的特點造成的。在這些合并心血管疾病，尤其是晚期心血管疾病的糖尿病患者中，觀察到直接心血管結局改變的可能性較小。可以推測，對于病程短、年輕或者不合并心腦血管疾病的患者，DPP-4抑制劑可能會帶來額外的心血管獲益，但仍需要臨床研究證實。

3.2 伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，使用DPP-4抑制劑的安全性DPP-4抑制劑的大型心血管結局試驗結果顯示出，在一些伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者中，使用DPP-4抑制劑是安全的。這些患者包括：①老年患者。老年患者病程長，常合并心血管并發癥，且更易發生低血糖。②合并心血管風險因素的患者，如肥胖、高血脂等。③合并心血管疾病的患者。這些患者通常在選用降糖藥時，要特別關注藥物的安全性，而DPP-4抑制劑在這些患者中使用的安全性較高。盡管，臨床研究沒有發現更多的心血管獲益，但至少提示使用DPP-4抑制劑對伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，是安全的。

4 小結

2型糖尿病的治療不僅僅要關注降糖，還需綜合管理來降低心血管疾病的發生風險。對于降糖藥物，也應關注其對心血管結局的影響。DPP-4抑制劑除了具有降低血糖的作用，還可以通過降糖外的作用來保護心血管，如保護心肌、降低血壓、降低局部炎癥因子的表達，改善血管內皮功能異常等。多項大型CVOT研究也證實了DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者中使用的心血管安全性。對這些CVOT研究的入組人群進行分析可以發現，老年患者、病程長以及合并心血管風險因素或疾病的糖尿病患者，除沙格列汀會增加心力衰竭住院風險外，使用DPP-4抑制劑進行降糖治療是安全的。