復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合三種他汀類藥物治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評價*

劉 璇 ，楊豐文 ，王 婷 ，王小瑩

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津市第四中心醫(yī)院，天津 300143）

冠狀動脈粥樣硬化心臟病，簡稱冠心病是指由于左右冠狀動脈及其分支發(fā)生粥樣硬化或痙攣，使管腔狹窄或阻塞，導致冠狀動脈供血不足，心肌缺血、缺氧，而引起的心臟病變，臨床表現(xiàn)為胸悶、心悸和心絞痛，其中心絞痛是常見的類型，是全球致死率最高的一種疾病，并在世界范圍內(nèi)呈廣泛流行趨勢[1]。復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七、冰片精致而成的新型復(fù)方藥，具有活血化瘀、理氣止痛的功效，用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛，冠心病心絞痛見上述證候者。目前已經(jīng)有不少臨床研究驗證了其對冠心病心絞痛具有肯定療效，且相對西藥體現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢[2]。本院前期數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2016-2018年他汀類藥物銷售額和用藥頻度排名前三位的是阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀。筆者就復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病心絞痛的臨床研究進行系統(tǒng)綜述，以期為復(fù)方丹參滴丸的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支撐。

1 方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），凡文中提到“隨機”分組的均納入。

1.1.2 研究對象 冠心病心絞痛患者，無性別、年齡、病程、中醫(yī)證型等限制。

1.1.3 干預(yù)措施 復(fù)方丹參滴丸+西醫(yī)常規(guī)療法VS西醫(yī)常規(guī)療法，西藥常規(guī)必須包含他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀之一）。

1.1.4 結(jié)局指標 臨床癥狀、心電圖（ECG）、血小板聚集率、血脂水平等。

1.2 排除標準 1）專家評述、綜述、動物實驗及與研究內(nèi)容無關(guān)文獻。2）重復(fù)發(fā)表文獻，包括中英互譯文獻，只納入其中1篇。3）心絞痛合并其他嚴重疾病（如嚴重心律失常，尿毒癥等，但不包括糖尿病、高血壓等常規(guī)疾病）患者。4）干預(yù)措施含復(fù)方丹參滴丸以外的中藥。

1.3 文獻來源與檢索 檢索中文全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）及PubMed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫。同時追蹤已檢出文獻的參考文獻，以提高查全率。

檢索策略：根據(jù)PICOS原則制定檢索策略。

中文檢索式：以CNKI數(shù)據(jù)庫為例。

（SU=“心絞痛”O(jiān)R SU=“心絞 疼”O(jiān)R SU=“胸痹”）AND（SU=“復(fù)方丹參滴丸”）AND（SU=“辛伐他汀”O(jiān)R SU=“舒降之”O(jiān)R SU=“蘇之”O(jiān)R SU=“幸露”O(jiān)R SU=“西之達”O(jiān)R SU=“劍之亭”O(jiān)R SU=“憶辛”O(jiān)R SU=“京必舒新”O(jiān)R SU=“賽夫丁”O(jiān)R SU=“新達蘇”O(jiān)R SU=“辛可”O(jiān)R SU=“旨清”O(jiān)R SU=“理舒達”O(jiān)R SU=“旨泰”O(jiān)R SU=“征之”O(jiān)R SU=“米希倫”O(jiān)R SU=“博占同”O(jiān)R SU=“速易”O(jiān)R SU=“捷芝”O(jiān)R SU=“阿托伐他汀”O(jiān)R SU=“阿樂”O(jiān)R SU=“山樂汀”O(jiān)R SU=“尤佳”O(jiān)R SU=“立普妥”O(jiān)R SU=“瑞舒伐他汀”O(jiān)R SU=“可定”O(jiān)R SU=“瑞旨”O(jiān)R SU=“舒夫坦”O(jiān)R SU=“托妥”）AND（FT=“隨機”）。

英文庫檢索：采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的形式。

#1[（（Angina Pectoris[MeSH Terms]）OR Stenocardia [Title/Abstract]]OR Stenocardias[Title/Abstract]）OR Angor Pectoris[Title/Abstract]。

#2[（Compound Danshen Dripping Pills[Title/Abstract]）OR Compound Danshendiwan[Title/Abstract]]OR Fufang Danshendiwan[Title/Abstract]。

#3#1 AND#2。

1.4 文獻篩選 將檢索到的文獻題錄導入ENDNOTE軟件。初篩：運用ENDNOTE進行自動查重，然后進行人工查重，排除重復(fù)文獻；通過閱讀標題及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；通過標題和摘要不能判定的，下載全文。復(fù)篩：閱讀全文，根據(jù)納入排除標準，仔細判定余下文獻是否納入；信息報告不全的研究，盡量聯(lián)系作者并補全資料。

1.5 資料提取 設(shè)計資料提取表，包括研究的基本資料（作者、標題、發(fā)表時間、發(fā)表雜志等），患者一般情況（性別、年齡、病程等），干預(yù)措施（藥物、劑量、頻次等）及結(jié)局指標等內(nèi)容；其次，進行預(yù)試驗，修改完善表格；第三，進行資料提取，為確保準確性，兩位評價人員（劉璇，王婷）獨立提取相應(yīng)信息，并將結(jié)果進行交叉核對，如有分歧請第3位研究人員（楊豐文）進行判斷；第四，對于信息不完整的研究，通過電話或電子郵件聯(lián)系作者，盡量補全信息。

1.6 RCT質(zhì)量評估 使用Cochrane Handbook 5.3推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質(zhì)量。包括以下7個條目：1）是否隨機分組，隨機方法是否正確。2）是否進行分配隱藏，方法是否正確。3）對患者是否使用盲法，方法是否正確。4）對結(jié)果評價者是否使用盲法，方法是否正確。5）結(jié)果呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)是否完整。6）是否選擇性報告結(jié)果。7）是否有其他方面的偏倚。各條目方法使用正確的評為低風險（Low risk），僅提及但未具體描述的評為不明風險（Unclear risk），未提及或方法使用不恰當?shù)脑u為高風險（High risk）。

1.7 統(tǒng)計分析

1.7.1 異質(zhì)性檢驗 選用RevMan 5.3進行異質(zhì)性檢驗。根據(jù)檢驗結(jié)果，選擇是否合并結(jié)果及模型的類型。應(yīng)用χ2檢驗分析研究間異質(zhì)性，并應(yīng)用I2檢驗評估異質(zhì)性的大小，若I2≤50%，則選用固定效應(yīng)模型將效應(yīng)量合并；若I2＞50%，則再次詳讀并分析原文，查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并進行敏感性分析，或根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進行亞組分析。如果無法判斷異質(zhì)性來源，則運用隨機效應(yīng)模型進行合并，或者直接放棄合并效應(yīng)量，并進行描述性分析。

1.7.2 合并效應(yīng)量估算 計數(shù)資料采用相對危險度（RiskRatio,RR），計量資料采用均數(shù)差值（Mean Difference,MD），區(qū)間估計采用95%CI；結(jié)果用P值表示，顯著性水平定為0.05，即P＜0.05則表示不同干預(yù)措施之間的療效差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果以森林圖形式呈現(xiàn)。

1.7.3 發(fā)表偏倚評估 通過RevMan 5.3繪制漏斗圖來評估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選及納入研究特征 計算機檢索得到相關(guān)題錄97篇，包括91篇中文題錄及6篇英文題錄。運用ENDNOTE X7文獻管理軟件查重并排除重復(fù)文獻30篇，通過閱讀文獻標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻37篇，余下30篇文獻進入第2輪篩選；通過閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻9篇，最終有個21個RCT[3-23]納入研究，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。納入研究基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 隨機方法：21個研究均提及“隨機”兩字。其中只有1個研究采用了正確的隨機方法（“隨機數(shù)字表”法），1個研究采用了不恰當?shù)碾S機方法（就診順序），其余研究未具體描述隨機方法，評為“不明風險”（Unclear Risk）。分配隱藏：所有研究均未提及，評為“不明風險”（Unclear Risk）。受試對象盲法及結(jié)果評價者盲法：所有研究均未提及，且指標均含有主觀指標，評為“高風險”（High Risk）。結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：所有研究數(shù)據(jù)均完整，評為“低風險”（Low Risk）。選擇性報告結(jié)果：所有研究均為注冊，無法獲取研究方案，故無法判斷選擇性偏倚，評為“不明風險”（Unclear Risk）。其他偏倚：所有研究均評為“不明風險”（Unclear Risk）。見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床癥狀 19個研究報告了臨床癥狀有效率。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性中等（I2=44%，P=0.02），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（圖3）。結(jié)果顯示[RR=1.20，95%CI（1.16，1.25）]，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0）。提示在他汀等西醫(yī)常規(guī)療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸在改善患者臨床癥狀方面效果更好，使臨床癥狀明顯的患者受益。

2.3.2 ECG 9個研究報告了ECG有效率。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性中等（I2=28%，P=0.19），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（圖4）。結(jié)果顯示[RR=1.36，95%CI（1.25，1.48）]，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0）。提示在他汀類藥物等西醫(yī)常規(guī)療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸在改善患者ECG表現(xiàn)方面效果更好，使ECG缺血表現(xiàn)明顯的患者受益。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究特征表

圖2 納入研究偏倚風險評估圖

圖3 臨床癥狀有效率的森林圖

2.3.3 血小板聚集率 3個研究報告了血小板聚集率。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（I2=94%，P=0），故不進行數(shù)據(jù)合并，采用描述性分析（圖5）。馮艷[5]的研究[MD=-14，95%CI（-22.3，-5.7）]和張書軍[23]的研究[MD=-2.91，95%CI（-3.83，-1.99）]顯示在他汀類藥物等西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸能顯著降低血小板聚集率，使患者獲益；但殷秀霞等[20]的研究[MD=1.11，95%CI（-0.20，2.42）]顯示聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸不能給血小板聚集率偏高的患者帶來顯著獲益。

2.3.4 膽固醇 5個研究報告了膽固醇有效率。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較小（I2=8%，P=0.36），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（圖6）。結(jié)果顯示MD=-0.81，95%CI（-0.98，-0.63），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0）。提示在他汀類藥物等西醫(yī)常規(guī)療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸在降低患者膽固醇水平方面效果更好，使高膽固醇患者受益。

2.3.5 低密度脂蛋白 5個研究報告了低密度脂蛋白。異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（I2=86%，P=0），故不進行數(shù)據(jù)合并，采用描述性分析。馮艷[5]的研究[MD=-0.71，95%CI（-1.05，-0.37）]、葉春恒[6]的研究[MD=-0.44，95%CI（-0.84，-0.04）]、殷秀霞等[20]的研究[MD=-1，95%CI（-1.56，-0.44）]、鄧超藍[18]的研究[MD=-0.45，95%CI（-0.68，-0.22）]均顯示在他汀類藥物等西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸能顯著降低血小板聚集率，使患者獲益；但張書軍[23]的研究[MD=0.08，95%CI（-0.11，0.27）]顯示聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸不能給高低密度脂蛋白患者帶來顯著獲益。見圖7。

2.3.6 不良反應(yīng) 共8個研究報告了不良反應(yīng)，其中3個研究未發(fā)生不良反應(yīng)，5個研究發(fā)生不良反應(yīng)。其中治療組復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西藥共發(fā)生不良反應(yīng)19例，對照組發(fā)生不良反應(yīng)24例。兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。顯示聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸并不增加不良反應(yīng)。見表2。

2.4 發(fā)表偏倚 漏斗圖顯示圖形集中度尚可但對稱性欠佳，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較大（圖8）。

圖4 ECG有效率的森林圖

圖5 血小板聚集率水平的森林圖

圖6 膽固醇水平的森林圖

圖7 低密度脂蛋白水平的森林圖

3 討論

復(fù)方丹參滴丸具有擴張冠狀動脈、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板黏附和聚集、改善血液流變學狀態(tài)等[24]多種藥理作用。長期以來用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療，是臨床防治冠心病心絞痛方面的常用中成藥。研究顯示復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西藥對心絞痛患者的臨床癥狀、心臟缺血狀態(tài)、血脂水平等具有一定療效，且不增加不良反應(yīng)。

本研究納入的RCT總體質(zhì)量較低。只有1個研究采用了正確的隨機方法，分配隱藏、盲法等使用均未受到重視，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

干預(yù)措施作用的比較，需要通過結(jié)局指標的測量和分析來表達，本研究納入的RCT所報告的結(jié)局指標存在隨意性、不一致、不規(guī)范等問題。除了所分析的5個指標外，還有中醫(yī)證候積分、彩超、血液流變學及各種量表評分等，結(jié)局指標差異巨大，導致無法進行合并分析，也影響研究結(jié)果之間的比較。大大浪費了研究資源。

表2 不良反應(yīng)情況

圖8 臨床癥狀療效的發(fā)表偏倚圖

中成藥的使用應(yīng)遵循中醫(yī)辨證論治的思想，然而不少臨床醫(yī)師對此概念模糊，使用中成藥時只是大致了解其所對應(yīng)的疾病，而完全忽視了藥物的寒熱溫涼等屬性，使用時出現(xiàn)“藥不對證”的情況，不但影響了藥物療效，還可能引發(fā)不良反應(yīng)。本研究納入的研究均未提及中醫(yī)證型，可能對結(jié)果造成一定影響。

綜上，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西藥能使心絞痛患者受益，特別是在改善臨床癥狀、ECG缺血狀態(tài)等方面。但由于納入研究樣本量有限，且質(zhì)量不高，故需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。建議今后相關(guān)臨床試驗的開展，應(yīng)該注重研究方案的頂層設(shè)計，實施過程中加強偏倚風險因素的控制，RCT嚴格按照CONSORT的要求條目匯報，增強臨床研究的科學性和實用性，從而提高研究證據(jù)的級別和臨床價值。只有這樣，系統(tǒng)評價等二次研究的結(jié)論才能更加真實、可靠。