絕經因素與代謝綜合征相關性的研究進展

常 鑫 趙 楠 湯旭磊

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)作為一種以中心性肥胖、糖耐量減低、脂代謝異常及高血壓等多種危險因素為聚集體的綜合征，其發病機制尚未十分明確，目前多認為是胰島素抵抗、全身低度炎性反應、氧化應激、遺傳與環境等復雜因素相互作用所致[1]。近年來全球范圍內MS成人發生率較高，美國約為35.0%，歐洲為24.0%，巴西約為28.9%，我國為34.0%[2]。MS與糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、惡性腫瘤等均存在不同程度的相關性[1]。MS的發生率存在性別差異，絕經前女性MS發生率較同年齡男性低，絕經后女性MS發生率迅速上升，達到甚至超越同齡男性，推測絕經可能是MS的危險因素[3]。近年來女性絕經因素與MS的相關性逐漸受到國內外研究者的關注，研究結果尚無統一定論。下面將對女性絕經因素與MS的相關性及其機制進行探討。

一、絕經因素與MS的相關性

1.是否絕經與MS的相關性：MS作為多種代謝異常的聚集體，已成為心血管疾病的重要危險因素。Vishram等[3]對歐洲69094例19～78歲的男性和女性進行隨訪研究發現，絕經前女性MS發生率較同齡男性低，絕經后女性MS發生率增加，可達絕經前5倍，絕經后女性MS發生率均明顯高于同齡男性。2010年伊朗的一項橫斷面研究顯示，與同齡未絕經的女性比較，過早絕經(絕經年齡30～49歲)的女性MS發生率增加(24%vs 40%)，調整年齡及BMI等因素后，絕經狀態獨立于年齡因素成為MS發生風險的預測因子[4]。絕經后女性MS發生率增加，不能僅用年齡增加來解釋，絕經狀態與MS顯著相關，是MS的危險因素之一。少數研究不支持上述結果。例如Figueiredo等[5]對323例40～65歲女性研究顯示絕經后女性MS發生率高于絕經前女性，其差異無統計學意義，絕經后女性MS發生率增高主要是由于年齡的增加所致，與絕經無相關性。考慮該研究樣本量小、缺乏代表性且選取的診斷標準不同可能是造成研究結果差異的原因。

2.絕經年限與MS的相關性：絕經年限為年齡與絕經年齡之差，其數值用來估計女性絕經后的不同時段，女性絕經年限的變化可能影響到體內包括骨代謝在內的多種代謝異常及心血管事件的發生。我國一項對6022例35歲以上的東北農村女性研究顯示，在絕經后的30年里，MS風險隨著絕經年限的增加而增加，在絕經后5～9年達到最高水平，在MS組分中，絕經后5～9年內高血糖及高甘油三酯血癥患病風險較高[6]。Yan等[7]對1251例年齡在60～95歲的絕經后女性研究顯示，在調整年齡、BMI等混雜因素后，MS的患病風險隨絕經年限的增加而上升，相比絕經年限<10年的女性，絕經年限在10～14年的女性MS及高甘油三酯、高血糖等組分的患病風險更高。不同于上述研究結果的是，韓國國家健康和營養檢查項目對862例絕經后女性的研究顯示，絕經年限與MS的患病風險無相關性[8]。考慮該研究樣本量較少、絕經年限觀察范圍較窄且未排除性激素替代治療人群等因素可能造成研究結果的差異。絕經年限與MS的相關性尚需開展更多的研究來證實。

3.絕經方式與MS的相關性：絕經方式可分為自然絕經與人工絕經兩種。自然絕經是指隨著年齡的遞增，卵巢內卵泡的耗竭造成雌激素分泌減少，子宮內膜不再受雌激素刺激而生長，月經停止來潮。而女性在正常絕經年齡前因子宮或卵巢疾病切除了雙側卵巢，或因放、化療而所造成的卵巢功能永久性停止稱為人工絕經。相較于自然絕經女性，人工絕經女性因體內雌激素的突然下降所致的更年期癥狀更為顯著，惡性腫瘤及心血管疾病的患病風險更高。不同絕經方式對MS的影響也不同。國外一項納入1687例受試者的Meta分析顯示，相較于自然絕經的女性，手術絕經者MS的患病風險增加1.51倍，考慮與手術造成雌激素的突然降低有關[9]。手術絕經后激素替代治療可能降低MS及其組分的患病風險。一項納入107項研究33315例參與者的Meta分析顯示，相較于未行激素替代治療者，絕經后激素替代治療可改善非糖尿病女性的腹部肥胖、胰島素抵抗、血脂、血壓，降低新發糖尿病風險，也可降低糖尿病患者的胰島素抵抗和空腹血糖[10]。國際絕經協會在關于女性中年健康和絕經期激素治療的建議中也指出，對年齡<60歲、無心血管疾病史的圍絕經期女性行激素替代治療可通過改善胰島素抵抗及脂蛋白譜，從而降低MS與糖尿病風險[11]。由上可見，相較于自然絕經女性，手術絕經者造成雌激素水平突然減低可能增加MS的患病風險，對其在早期采取激素替代治療，可能降低MS及其組分患病風險，對心血管發揮保護作用。

二、絕經因素與MS相關性的可能機制

目前關于絕經因素與MS相關性的機制尚不明確，下面對近年來研究的各種相關機制進行闡述。

1.胰島素抵抗：胰島素抵抗作為MS發病的核心機制，絕經可能通過胰島素抵抗導致MS的發生。韓國國家健康和營養調查對11121例受試者進行胰島素抵抗的穩態模型評估，結果顯示絕經后女性胰島素抵抗指數較絕經前明顯增加，推測女性絕經后雌激素水平的下降可能影響到胰島素的代謝及體脂分布，從而引起胰島素抵抗[12]。動物實驗也觀察到在卵巢切除的大鼠中，骨骼肌細胞中葡萄糖轉運蛋白向質膜易位減少、糖原合酶蛋白表達減少，導致骨骼肌胰島素敏感度下降，胰島素抵抗增加[13]。

性激素結合球蛋白是由肝細胞表達的一種糖蛋白，通過與性激素的結合，調節靶組織的游離性激素生物利用度。女性絕經后性激素結合球蛋白水平下降，性激素結合球蛋白與胰島素水平呈負相關，性激素結合球蛋白可能獨立于性激素的變化，參與胰島素抵抗的發展[14，15]。Yamazaki等行體外實驗發現,經SHBG處理后的小鼠巨噬細胞及脂肪細胞炎性因子表達下降、脂質積累減少，推測SHBG通過抑制炎性細胞因子如單核細胞趨化因子-1、腫瘤壞死因子-α、白介素-6和生長因子信號轉導來發揮其抗炎作用及脂解作用，降低MS的發生率。

在圍絕經期，女性臀股脂肪向軀干轉移，內臟脂肪增加。Abildgaard等[16]通過使用磁共振波譜法對50例45～60歲女性的肌肉和肝臟等組織內的脂質沉積進行測量后發現，與絕經前女性比較，絕經后女性的肝臟和骨骼肌脂質沉積增加，內臟脂肪量是絕經后胰島素抵抗的預測因子。推測絕經后內臟脂肪量增加可能引起巨噬細胞浸潤和胰島素信號轉導受損，導致炎性細胞因子的產生和胰島素敏感度下降，造成胰島素抵抗，MS患病風險增加。

Chedraui等[17]研究認為，患有MS的絕經后女性體內脂聯素水平減低、抵抗素水平增加。脂聯素可調節代謝穩態，增強胰島素敏感度；抵抗素是由單核細胞和脂肪細胞分泌的物質，可能引起胰島素抵抗。絕經后女性脂聯素的減低及抵抗素的增加可能與胰島素抵抗有關，從而導致MS的發生。此外，Schmitt等[18]研究發現維生素D受體在胰腺β細胞和外周細胞中表達，絕經后女性維生素D水平下降，維生素D缺乏會損害β細胞將胰島素原轉化為胰島素的能力；同時，維生素D通過調節細胞外鈣離子的水平間接影響骨骼肌和脂肪組織中的胰島素敏感度，導致胰島素抵抗，從而引起MS患病風險增高。

2.雌激素：絕經后卵巢逐漸衰竭，雌激素分泌減少。除導致胰島素抵抗外，雌激素水平的下降可通過影響MS的各個組分導致MS的發生。Schreiber等[19]實驗研究發現，相較于正常對照組的雌鼠，在去除卵巢的雌鼠中檢測到有更高水平的下丘腦神經肽QRFP表達，QRFP可通過刺激食欲來促進肥胖發生。此外，雌激素可通過與中樞神經系統頭端延髓腹外側區上的雌激素受體α、β結合，引發交感神經系統的抑制效應，血管緊張素Ⅱ受體的表達減少；與血管內皮細胞的雌激素受體結合，松弛血管平滑肌，活化內皮型一氧化氮合酶，發揮血管保護作用。絕經后女性雌激素水平的下降，削弱了上述效應，導致血管內皮功能受損，血壓上升。高血壓作為心臟代謝風險因素之一，MS的患病風險也上升了[20,21]。

3.雄激素:女性絕經后雌激素水平減低，總睪酮水平變化不明顯，游離睪酮受性激素結合球蛋白下降的影響輕度升高，表現出雄激素相對增多的狀態。高游離睪酮可以通過與腹部脂肪細胞內的雄激素受體相結合，抑制瘦素激活棕色脂肪組織產熱、降低下丘腦促黑素皮質素的表達等途徑來介導內臟脂肪積累，增加MS的風險[22]。此外，雄激素誘導細胞色素P450的表達，并通過細胞色素P450將花生四烯酸的ω-羥基催化為20-羥二十烷四烯酸，20-羥二十烷四烯酸可作用于血管平滑肌細胞，增加細胞鈣離子內流，通過鈣離子內流產生興奮收縮偶聯，引起血管收縮，血壓升高，進而導致MS患病風險增加[21]。

4.炎性因子及其他：全身低度炎癥是MS的發病機制之一。研究顯示，與沒有MS的女性比較，具有MS的絕經后女性尿激酶型纖溶酶原激活物水平減低，瘦素、絲氨酸蛋白酶、胰島素、白介素-6升高，其中白介素-6與腹部肥胖、高甘油三酯水平呈正相關，尿激酶型纖溶酶原激活物水平與高脂血癥呈負相關[18,23]。Olszanecka等[24]認為圍絕經期女性中胰島素樣生長因子結合蛋白-2的下降與MS各組分存在顯著的相關性，是MS的標志。胰島素樣生長因子結合蛋白-2發揮作用的機制目前尚不明確，推測可能通過抑制或激活信號轉導來調節胰島素樣生長因子-1發揮其抗炎及血管保護效應，從而降低MS患病風險。

三、展 望

流行病學研究顯示絕經后女性MS發生率較絕經前顯著上升，絕經后女性可能為MS的危險人群。是否絕經、絕經年限及不同絕經方式等絕經因素可能與MS及其組分存在一定的相關性，絕經后MS的發生機制尚未完全明確，推測可能通過多種途徑導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗是MS發病的核心環節。此外，絕經后MS的發生機制也與性激素穩態的改變、炎性因子等因素有關，有待于進一步研究。女性絕經與MS的關系對于中老年女性MS的防治可能是一個新的關鍵點，有關的研究可能為此提供一定的線索和依據。目前國內外關于絕經后女性與MS關系的研究尚少，且大多數為橫斷面研究，仍需開展大樣本流行病學調查及前瞻性隊列研究進行深入探討。