甲巰咪唑?qū)е赂吣懠t素血癥2例分析

尹仕紅

湖北三峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖北省宜昌市 443000

甲巰咪唑(Mathimazole)在臨床上廣泛用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶而抑制甲狀腺激素的合成。甲巰咪唑治療甲亢時(shí)較多見的不良反應(yīng)為皮疹，嚴(yán)重的副作用為白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏，而甲巰咪唑?qū)е碌哪懼俜e性黃疸則甚為少見。本文報(bào)道2例甲巰咪唑引起的高膽紅素血癥病例，并分析甲巰咪唑?qū)е履懼俜e性黃疸的特點(diǎn)。

1 病例資料

例1，女，29歲，怕熱、多汗、心慌、乏力4個(gè)月，既往身體健康。門診查體，神志清楚，全身皮膚黏膜未見黃染，雙眼球輕突出，可閉合，頸部甲狀腺可觸及I°腫大，表面光滑，無(wú)壓痛，雙肺未發(fā)現(xiàn)異常，心率96次/min，律齊，心音可，腹軟，下肢無(wú)水腫。門診彩超示“甲狀腺左葉混合性回聲結(jié)節(jié)”，甲狀腺功能示“TSH 0.04μIU/ml(參考值0.3～4.6μIU/ml),TT38.32nmol/L(1.03～2.74nmol/L),TT4203.62 nmol/L(66～169 nmol/L),TgAb 126.90U/ml(0.00～60.00 U/ml),TPOAb>1 300U/ml(0.00～60.00 U/ml)”，查血常規(guī)、肝功能未發(fā)現(xiàn)異常。診斷為“橋本甲狀腺炎伴甲亢”。門診給予“甲巰咪唑(賽治，德國(guó)默克公司生產(chǎn))”抗甲狀腺藥物治療，10mg，2次/d。

在治療第4周，復(fù)查甲狀腺功能、血常規(guī)及肝功能時(shí)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)40.8 U/L(0～40 U/L)，總膽紅素(TBIL)26.4μmol/L(0～20μmol/L)，結(jié)合膽紅素(DBIL)11.5μmol/L(0～6μmol/L)，腹部彩超未發(fā)現(xiàn)異常，病毒性肝炎血清學(xué)標(biāo)志物檢查陰性。繼續(xù)甲巰咪唑治療，給予“葡醛內(nèi)酯片”0.2，3次/d，“膽寧片”5片，3次/d，治療2周后復(fù)查肝功能， ALT 32U/L，TBIL 27.5μmol/L，DBIL 9.6μmol/L，停用葡醛內(nèi)酯片及膽寧片，給予“水飛薊賓膠囊”35mg 2片，3次/d護(hù)肝治療，2周后復(fù)查，肝功能ALT、TBIL、DBIL恢復(fù)正常，甲狀腺功能TSH 0.04μIU/ml，TT3及TT4恢復(fù)正常，繼續(xù)賽治減量治療。

例2，女，58歲，患者因心慌、失眠2個(gè)月而就診。門診查甲狀腺功能“TSH 0.02μIU/ml(0.3～4.6μIU/ml),TT39.71nmol/L(1.03～2.74nmol/L),TT4198.53nmol/L(66～169nmol/L),TgAb 23.80U/ml(0.00～60.00U/ml),TPOAb 15.72U/ml(0.00～60.00U/ml)”，彩超示“甲狀腺?gòu)浡圆∽儭保檠Ｒ?guī)、肝功能未發(fā)現(xiàn)異常。診斷為“Graves病”，服用甲巰咪唑(賽治)，10mg，3次/d，服藥10d后患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，伴惡心、乏力，體檢發(fā)現(xiàn)，鞏膜、皮膚黃染，查血常規(guī)正常，肝功能轉(zhuǎn)氨酶(ALT)56.2 U/L(0～40 U/L)，AST 42U/L(0～40 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)276 U/L(42～128V/L)，總膽紅素(TBIL)75.8μmol/L(0～20μmol/L)，結(jié)合膽紅素(DBIL)47.3μmol/L(0～6μmol/L)，患者肝炎血清學(xué)檢查陰性，腹部彩超肝膽脾胰未發(fā)現(xiàn)異常，未發(fā)現(xiàn)骨骼疾病。

患者入院診治，考慮診斷為“藥物性膽汁淤積”，給予“甲強(qiáng)龍”60mg，靜滴，1次/d，5d后血總膽紅素及堿性磷酸酶明顯下降，改為強(qiáng)的松30mg,口服，1次/d，并逐漸減量，1個(gè)月后膽紅素、堿性磷酸酶等指標(biāo)恢復(fù)正常，建議患者采用131I治療。

2 討論

抗甲狀腺藥物包括硫氧嘧啶類(丙硫氧嘧啶)以及咪唑類(甲巰咪唑)，兩類藥物常見的不良反應(yīng)主要為皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏，而由藥物引起的中毒性肝炎(多由丙硫氧嘧啶引起)和膽汁淤積性黃疸(多由甲巰咪唑引起)則少有報(bào)道[1]。

藥物引起的膽汁淤積定義為總膽紅素(TBIL)和堿性磷酸酶(ALP)大于正常值上限2倍，ALT/ALP≤2。甲巰咪唑引起膽汁淤積的作用機(jī)制仍不明確，可能的機(jī)制包括：機(jī)體存在異質(zhì)性反應(yīng)；甲巰咪唑的活性代謝產(chǎn)物通過(guò)各種機(jī)制損傷肝細(xì)胞器及基質(zhì)；機(jī)體潛在的膽汁流動(dòng)障礙，在用藥后導(dǎo)致具有細(xì)胞毒性的膽汁酸在肝內(nèi)淤積，加重肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的損傷[2]。甲巰咪唑引起膽汁淤積性黃疸后通常需要停藥，并給予護(hù)肝治療，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。待肝功能恢復(fù)后，不建議換用丙硫氧嘧啶治療，因?yàn)閮烧咧g存在著交叉活性，可以行131I治療。

本文報(bào)道的病例2與國(guó)內(nèi)外已報(bào)道病例的臨床特點(diǎn)和轉(zhuǎn)歸相似，但病例1與已知文獻(xiàn)較有差異。病例1兩種抗體TgAb和TPOAb水平顯著增高(>50%)，可以診斷為橋本甲狀腺炎伴甲亢。在甲亢治療前肝功能正常，并排除了病毒性肝炎、膽道及胰腺等疾病。給予甲巰咪唑治療4周后出現(xiàn)總膽紅素和結(jié)合膽紅素增高，但膽紅素增高水平并未達(dá)到正常上限的2倍，臨床未發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜黃染，為隱性黃疸，且轉(zhuǎn)氨酶基本正常，尚未達(dá)到藥物引起的膽汁淤積的診斷條件，只是出現(xiàn)單純性高膽紅素血癥。因此，本例患者并未停用甲巰咪唑，在給予有效的護(hù)肝治療約2周后高膽紅素血癥得以恢復(fù)。

甲巰咪唑引起的高膽紅素血癥和膽汁淤積性黃疸較為少見，且其臨床表現(xiàn)也不盡一致，在Graves病和橋本甲狀腺炎伴甲亢時(shí)甲巰咪唑的作用可能有差異，處理方法也會(huì)有不同。并且，Ji H等[3]強(qiáng)調(diào)在為亞洲人群處方口服甲巰咪唑時(shí)，醫(yī)生更應(yīng)意識(shí)到肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)證實(shí)了亞洲種族個(gè)體的選擇性肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，值得關(guān)注和進(jìn)一步探討。