2016～2017年醫療器械生產企業飛行檢查缺陷分析

鮑方名

蘇州市藥品檢驗檢測研究中心，江蘇 蘇州 215104

引言

《藥品醫療器械飛行檢查辦法》（原國家食品藥品監督管理總局令第14號）2015年9月1日起施行[1]。原國家食品藥品監督管理總局2016年3月22日開始對醫療器械生產及經營企業進行飛行檢查，并在總局網站向社會公布飛行檢查報告。飛行檢查的主要依據有《醫療器械生產質量管理規范》《醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則》《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑》《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑現場檢查指導原則》《醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械》《醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械現場檢查指導原則》《醫療器械生產質量管理規范附錄植入醫療器械》《醫療器械生產質量管理規范附錄植入醫療器械現場檢查指導原則》《醫療器械生產企業質量體系考核辦法》（原國家食品藥品監督管理總局令第22號）等[2-9]。

1 被檢查企業的基本情況

2016～2017年，原國家食品藥品監督管理總局對全國范圍內124家醫療器械生產企業進行了飛行檢查。其中有26家企業在飛行檢查之前就已經停止生產活動（具體原因有檢查前企業向當地藥監局提交了停產報告、企業搬遷、企業生產許可證和產品注冊證注銷、法院查封、車間改造停產等），在本文中后續就沒有納入統計分析。

98家有具體缺陷發現項目的醫療器械生產企業中有無菌醫療器械生產企業49家，植入性醫療器械生產企業22家，體外診斷試劑生產企業12家，其他類醫療器械生產企業15家，圖1為被檢查企業的類型分布。其中存在嚴重缺陷項停產整頓的有30家，達到了30.6%。

2 缺陷項目在不同類型企業中的分布

2.1 在無菌醫療器械生產企業中的分布

對49家無菌醫療器械生產企業的缺陷項目進行統計分析，出現次數前十的對應條款如表1所示，集中體現在文件記錄、資源管理、生產管理、廠房設施和采購等方面。從缺陷項目的具體內容分析，無菌醫療器械生產企業的問題主要在于潔凈區相關的管理、質量體系文件的形成、質量記錄、生產過程的標識管理和原材料的質量控制。

圖1 企業類型分布

表1 無菌醫療器械缺陷項目

2.2 在植入性醫療器械生產企業中的分布

對22家植入性醫療器械生產企業的缺陷項目進行統計分析，出現次數前十的對應條款如表2所示，集中體現在文件記錄、資源管理、生產管理和質量控制等方面。從缺陷項目的具體內容分析，無菌醫療器械生產企業的問題主要在于潔凈區相關的管理、質量體系文件的形成、質量記錄、生產過程（尤其是末道清洗）的受控和工藝用水的質量控制。

表2 植入性醫療器械缺陷項目

2.3 在體外診斷試劑生產企業中的分布

對12家體外診斷試劑生產企業的缺陷項目進行統計分析，出現次數靠前的對應條款如表3所示，集中體現在設備、文件記錄、廠房與設施和質量控制等方面。從缺陷項目的具體內容分析，體外診斷試劑生產企業的問題主要在于質量體系文件的形成、質量記錄、生產設備的使用及狀態管理、潔凈度的保持及受控和工藝用水的質量控制。

表3 體外診斷試劑缺陷項目

2.4 在其他醫療器械生產企業中的分布

對15家其他醫療器械生產企業的缺陷項目進行統計分析，出現次數靠前的對應條款如表4所示，集中體現在廠房與設施、文件管理、設備、設計開發和質量控制等方面。從缺陷項目的具體內容分析，其他醫療器械生產企業的問題主要在于存儲區域的管理、質量體系文件的形成、質量記錄、生產設備的使用及狀態管理、檢驗儀器設備的管理和產品檢驗。

表4 其他醫療器械缺陷項目

3 討論

綜合表1、表2和表3中不同類型醫療器械生產企業的缺陷項目分析，資源管理、廠房與設施、生產管理、設備和文件與記錄是發現問題最多的相關章節。結合發現項目的具體內容主要涉及潔凈區的管理和維護、工藝用水系統的管理和檢驗、質量體系文件的有效使用和記錄控制。

3.1 潔凈區相關問題原因分析

醫療器械的生產首先要具備滿足要求的基礎設施和工作環境，對于無菌醫療器械、植入性醫療器械、體外診斷試劑產品而言，潔凈室的硬件條件必不可少。從發現項目的具體內容來說，涉及壓差控制、潔凈區性能檢測及監測、物料和人員進入潔凈區的要求和潔凈度的維護，都是潔凈區的基礎問題。這些基礎問題的發生存在著一些共性的原因。

3.1.1 生產企業對潔凈室的重視程度不夠

有些企業在溫度濕度項目上面沒有進行有效的硬件投入，認為溫度濕度對產品無影響就不重視。有些企業潔凈室建造時間久遠，存在日常維護保養不到位，其中高效過濾器更換不及時的情況，壓差很容易不合格，而且在需要有壓差的地方也沒有安裝壓差表或者壓差表不計量。沒有建立有效程序管理人員及物料進入潔凈區。

在設計螺旋結構時，在進料口端應將螺旋軸上的螺旋葉片布滿，可預防進料口內側形成飼料的堆積而形成板結，還能有效地防止粉末料由螺旋輸送器端蓋縫隙中溢出而造成軸承的腐蝕；在出料口端，進料口和出料口的兩個內側面之間應至少大于1.5個螺旋節距，以防止螺旋停止轉動后，進料口和出料口之間未被螺旋葉片完全封閉而造成漏料現象。為了達到較高的下料精度，螺旋加工時需合理控制其誤差，本設備選用連續冷軋螺旋葉片，在小批量生產時，也可直接車削加工。

3.1.2 沒有形成有效的潔凈區內部管理要求

現行醫療器械法規、標準中對于潔凈室的規定是以《無菌醫療器具生產管理規范》（YY0033-2000）的相關要求為主[10]，部分借鑒了《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規范》（GB 50591-2010）、《醫藥工業懸浮粒子測試方法》（GB/T16292-2010）、《醫藥工業潔凈室（區）浮游菌的測試方法》（GB/T16293-2010）、《醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）等國家標準的相關要求。但是在這些標準中，有些內容是有明顯不同的，需要生產企業結合自身實際情況（例如產品生產工藝、銷售國家、客戶的要求等）有選擇的借鑒并建立潔凈區內部管理細則。原國家食品藥品監督管理總局2016年發布針對風險高的25種醫療器械生產環節風險清單和檢查要點，2017年2月發布21種醫療器械生產環節風險清單和檢查要點。其中部分產品的生產用潔凈車間要求有動態塵埃粒子數據，已經和藥品要求同步，部分產品的生產用潔凈車間要求有浮游菌檢測，部分產品生產用潔凈車間面積應與人數、生產工序、生產規模相適應。3.1.3 實驗室布局及硬件要求變化快，企業未及時改造

從2011年開始，原國家食品藥品監督管理總局規定醫療器械生產企業的無菌檢測實驗室原則上應設 3間萬級下的局部百級潔凈室，用作無菌室、陽性對照室和微生物限度室。各地方食品藥品監督管理局也紛紛出臺了相關的監督管理細則，對無菌檢測實驗室的布局提出具體要求和過渡的方案[11-13]。2015年頒布的現場檢查指導原則中又明確了對生物安全柜的要求。面對這些變化，很多企業的實驗室處在過渡過程中。結合2014年本中心針對蘇州地區94家醫療器械生產企業的微生物實驗室潔凈度的調查可以看出，完全符合要求的僅占12.8%[14]。而且由于生物安全柜的投入使用，陽性檢驗區域的壓差控制調節又加大了難度。

3.2 醫療器械工藝用水

在植入性醫療器械的生產過程中，工藝用水的質量是末道清洗的關鍵因素。尤其是非無菌狀態提供的植入性醫療器械，末道清洗的效果關系到終端用戶使用前滅菌的微生物負載水平。水除了作為體外診斷試劑的生產工藝用水，還是體外診斷試劑產品的組成成分。水的質量可能會對體外診斷試劑中的生物活性物料產生影響，降低體外診斷試劑的靈敏度和特異性。另外，工藝用水還要用于潔凈室中的人員洗手和潔凈服的清洗。醫療器械工藝用水就是因為涉及醫療器械的種類多、用途多，導致的問題也比較多。由于工藝用水在存儲期間微生物會發生大幅增殖，外購工藝用水的方式不被接受。

原國家食品藥品監督管理總局2016年發布醫療器械工藝用水質量管理指南（2016年第14號）[15]。2015年發布的現場檢查指導原則中，也對工藝用水的設備、檢測、監測、使用和維護提出了明確的要求。

3.3 文件與記錄

醫療器械生產企業的質量體系文件主要包括質量體系文件、技術文檔和質量記錄。文件和記錄控制、設計開發中的風險管理、生產工藝規程等都屬于此類問題。沒有建立全面嚴謹的質量管理體系文件，各種質量問題都可能發生。

一方面，醫療器械生產企業普遍存在文件可操作性不強的問題。為了通過體系考核，自行編制或者從咨詢公司購買了整套文件，但是并沒有結合自身的產品特點和人員素質等情況進行內部轉化。仔細閱讀飛行檢查的發現項目，就會發現很多文件只是停留在有，但是無法執行。另一方面，醫療器械生產企業與藥品生產企業相比，普遍規模較小，基層人員流動性大。人是質量體系有效執行的基礎，專職的質量人員和人員素質直接影響質量體系的執行。

4 結語

2016～2017年飛行食品藥品質量監督管理總局飛行檢查的醫療器械生產企業達到126家，但也只是我國數量龐大的醫療器械生產企業中的很少一部分。醫療器械飛行檢查就是針對一些高風險產品、還有一些投訴舉報的產品以及一些抽檢不合格的產品，對他們的生產經營企業，進行的一種突擊性的檢查。由于檢查前對生產企業和地方監管部門甚至是檢查員保密，檢查結果往往能反映企業的真實情況。本文僅針對2016～2017年食品藥品質量監督管理總局飛行檢查報告內容中缺陷項目在不同類型的醫療器械的生產企業中的出現頻次進行了初步統計分析，并對高頻缺陷項目的發生原因進行了初步分析。醫療器械類型多樣種類繁多，生產企業需要結合自身的實際情況，對潔凈室和工藝用水系統進行必要的硬件投入，引進高素質人才，優化適合的質量管理體系才能做大做強。