伴血糖升高Von Hippel-Lindau 病1例

吳雅楠 王凌峰 萬學東 劉培謙

1 病例資料

患者，男性，41 歲，因口渴、多飲、多尿，體質量減輕1月于2023年3月24 日來鳳陽縣人民醫院就診。患者1月前出現口渴、多飲、多尿，喜飲涼水，癥狀逐漸加重，伴有消瘦，體質量下降約4 kg。既往無高血壓病史，患者24年前于解放軍總醫院第一醫學中心確診希佩爾-林道綜合征（von Hippel Lindau syndrome，VHL），未行VHL 基因檢測。于2010年行腹部MRI 平掃+增強發現胰腺多發囊腫。2021年住院期間發現血肌酐升高。其父母、祖父母、外祖父母均無腫瘤及VHL 病史、無糖尿病病史。入院查體：體溫 36.5℃，呼吸20 次/分，血壓134/82 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），心率93 次/分，皮膚未見咖啡牛奶斑，心肺腹查體均未見明顯異常。

入院后檢查，血氣分析（未吸氧）：酸堿度pH 7.36，葡萄糖濃度26.00 mmol/L，乳酸濃度1.8 mmol/L，標準碳酸氫鹽SB 20.1 mmol/L，實際碳酸氫鹽AB 19.4 mmol/L，實際堿剩余ABE-5.30，標準堿剩余SBE -6.10。生化常規：血糖12.77 mmol/L，尿素10.13 mmol/L，肌酐196 μmol/L，尿酸448 μmol/L，β2-微球蛋白4.99 mg/L，C 反應蛋白 15.10 mg/L。糖化血紅蛋白：12.77。尿常規：葡萄糖2+。糖尿病兩項：空腹胰島素6.43 mIU/L，空腹C 肽1.41 ng/mL。糖尿病自身抗體四項：抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗蛋白酪氨酸磷酸酶抗體、抗胰島素抗體、抗胰島細胞抗體均陰性。血淀粉酶：93 μ/L。糖類抗原CA199：13.18 μ/mL。甲功三項：游離三碘甲狀腺原氮3.85 pmol/L，游離甲狀腺素16.34 pmol/L，促甲狀腺激素6.13 μIU/mL。甲狀腺自身抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體1.8 IU/mL，抗甲狀腺過氧化物酶抗體28.9 U/mL。血醛固酮（臥位）：148.00 pg/mL。2023年3月上腹部磁共振MRI 平掃（圖1）：胰腺體積彌漫性增大，呈“臘腸樣”改變，正常胰腺實質消失，呈彌漫性蜂窩狀改變，未見明顯胰管擴張。腎上腺磁共振MRI 平掃：雙側腎上腺大小形態及信號未見異常。

圖1 2015年至2023年胰腺影像學檢查

入院后補充液體，監測血糖、血鉀及心率、血壓等生命體征，記錄尿量變化，小劑量胰島素［0.05 U/（Kg·h）］靜脈持續泵入降低血糖，入院第2 天，24 小時胰島素皮下泵維持血糖穩定。入院第8 天，血糖基本穩定，完善C 肽釋放試驗（圖2）。入院診斷：①胰源性糖尿病；②Von Hippel-Lindau 病1A 型；③胰腺多發性囊腫；④慢性腎衰竭。患者出院后每日多次胰島素皮下注射：甘精胰島素（賽諾菲北京制藥有限公司 生產批號：CBJL050）每天18 U，門冬胰島素（諾和諾德中國制藥有限公司 生產批號：2022041872）三餐前分別為12、8 和8 U。

圖2 2023年3月C肽釋放試驗

202 3年5月院外隨訪，再次復查C 肽釋放試驗（圖3），結胰島素釋放功能較前明顯改善，依據此時期胰島β 細胞分泌功能，減少胰島素使用劑量及次數：德谷門冬雙胰島素（丹麥諾和諾德公司Novo Nordisk A/S 產品批號：202110AHG1）午餐前15 U 皮下注射，每日1 次，聯合利格列汀（上海勃林格殷格翰藥業有限公司 產品批號：AB2294B）5 mg，每日1 次，口服。調整后患者1周內自測血糖結果：空腹血糖波動在5～7 mmol/L，餐后2 小時血糖波動在8～10 mmol/L。

圖3 2023年5月C肽釋放試驗

2 討論

VHL 綜合征是一種罕見的VHL 抑癌基因突變所致的常染色體顯性遺傳病［1］，表現為多器官腫瘤綜合征。在我國VHL 患者胰腺器官受累率高達46.7%［2］，胰腺多發囊腫最為常見。胰腺多發性囊腫多無臨床表現，多數為良性病變，惡變率低，一般不需要手術干預［3］。但當多發性囊腫病變范圍廣泛，可因腫物占位效應產生壓迫癥狀，如壓迫胰腺管反復出現胰腺炎［4］或壓迫膽管導致梗阻性黃疸［5］。極少情況下也可出現糖尿病癥狀［6］，但在類似病例報告中，缺少胰腺β 細胞分泌和儲備功能相關信息，多選擇胰島素控制高血糖［7-8］。

本例患者自訴于2010 首次發現胰腺多發囊腫，期間多次復查腹部CT 或MRI，胰腺均表現為體積彌漫性增大，正常胰腺實質基本消失，呈彌漫性蜂窩狀改變（見圖1）。入院完善C 肽釋放試驗結果提示胰島素分泌不足。該結果與患者胰腺病變相符合，正常胰腺實質基本消失，胰島細胞儲存及分泌胰島素功能受損，導致胰源性糖尿病。2 個月后再次復查C 肽釋放試驗，結果較前有所改善。前后2 次結果的不同，考慮為患者發病期間明顯高血糖干擾真實結果。隨著空腹血糖逐漸升高，血漿胰島素增加，但隨著血漿葡萄糖進一步增加，胰島素的分泌應答出現減弱和延遲［9］。

通過對該病例的回顧性學習，總結該類患者診療特點及經驗教訓如下：①初次發現血糖升高時，仍建議首選胰島素降糖治療；②自明確胰腺多發囊腫開始，建議定期篩查糖尿病，篩查項目包括但不限于血糖、尿糖、糖化血紅蛋白，空腹胰島素及C 肽；③至少在血糖平穩2 個月以上評估患者胰島素釋放功能，避免高血糖毒性對真實結果的干擾，并根據結果的不同進行個體化治療，并非僅局限于胰島素。

但該病例仍有不足之處：①患者患有慢性腎衰竭3年余，復查C 肽釋放試驗提示胰島素釋放功能改善后，口服藥物選擇可腎臟獲益的利格列汀。但若是無腎臟衰竭類似患者，口服藥物是否有更多的選擇性尚不可知；②該患者并無家族遺傳病史，可能為基因新生變異所致VHL 發生，但患者未檢測VHL 基因，無法進一步探索該疾病發生機制；③VHL 疾病發生率極為罕見，對于伴有胰腺多發性囊腫、高血糖的患者，目前沒有統一規范的診斷、治療標準。以上不足均需要更多的病例資料進一步研究。