地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療嬰幼兒特應性皮炎的多中心、隨機、平行對照臨床研究

申春平 王華 王榴慧 肖媛媛 馬琳

1首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科，100045；2重慶醫科大學附屬兒童醫院皮膚科，400014；3復旦大學附屬兒科醫院皮膚科，上海 200032

國內外特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）指南均指出，外用糖皮質激素制劑是AD的一線藥物［1］。本研究采用多中心隨機開放陽性藥物平行對照設計，觀察0.05%地奈德乳膏與0.1%丁酸氫化可的松乳膏對輕中度AD患兒疾病嚴重程度、患兒生活質量的影響及療效和安全性。

對象與方法

一、對象

2016年12月至2017年11月首都醫 科大學附屬北京兒童醫院皮膚科聯合重慶市兒童醫院、復旦大學附屬兒科醫院皮膚科，采用隨機開放陽性藥物對照的多中心研究方法，納入AD患兒120例。

入選標準：①符合2003版英國嬰兒AD的診斷標準［2］；②年齡3個月至2歲，男女不限；③皮損面積≤體表面積的15%；④輕度至中度AD，研究者主觀評分（IGA）2～3分；⑤受試者及其監護人必須自愿參加此項研究及遵守研究規定，了解并遵守用藥劑量、隨訪計劃，并由受試者監護人自愿簽署書面知情同意書。

排除標準：①皮損面積大于體表面積的15%；②需要使用強效糖皮質激素或系統治療的重度AD患者；③皮損局部合并嚴重的細菌、真菌或病毒感染者；④已知對試驗藥或對照藥所含成分及化學結構類似的藥物有過敏史者；⑤原有的疾病或其他皮膚病需要應用影響本研究的治療，如口服糖皮質激素、免疫抑制劑或紫外線治療；⑥有糖尿病、庫欣綜合征等內分泌疾病或有神經、精神疾病，嚴重的心、肝、腎等系統損害病史的患者；⑦直接參與此項研究的工作人員；⑧目前正在參加其他臨床研究或30 d以內參加過其他臨床研究者；⑨治療前4周內系統用過糖皮質激素、免疫抑制劑及紫外線治療的患者，治療前2周內用過抗組胺藥，治療前1周內皮損局部外用治療藥物者。

退出（脫落）標準：①經復核不符合入選標準或符合排除標準者；②受試者的合法監護人撤回知情同意書；③失訪；④違反臨床方案者；⑤患者自覺無效（研究者要證實）；⑥因不良事件而終止治療（需統計不良反應）；⑦研究者認為患者不再適合繼續完成臨床試驗。

本研究通過首都醫科大學附屬北京兒童醫院醫學倫理委員會批準（［2016］-Y-011-C），所有研究對象均經法定監護人簽署知情同意書。

二、方法

1.分組：使用SAS9.4統計分析軟件產生隨機數字分組表，將120例患兒隨機分為2組。試驗組61例，給予0.05%地奈德乳膏（重慶華邦制藥有限公司）；對照組59例，給予0.1%丁酸氫化可的松乳膏治療（天津藥業集團有限公司）。

2.用藥方法：兩組患兒分別涂抹藥物于患處，早晚各1次，連續用藥，每周復診1次并評價皮損嚴重程度。如IGA≤1分，進入維持期，用藥改為每周2次，隨訪至第3周；如IGA＞1分，按原劑量繼續用藥，1周后復診，根據IGA評分調整用藥至第3周，治療結束。用藥期間患兒每日早晚均使用同一品牌潤膚露。

3.有效性評價：根據濕疹面積及嚴重程度指數（EASI）改善程度（療效指數）分為痊愈、顯效、有效和無效。療效指數=（治療前EASI-治療后EASI）/治療前EASI×100%，療效指數≥95%為痊愈，60%～94%為顯效，30%～59%為有效，＜30%為無效。有效率=痊愈率+顯效率。

4.患兒生活質量評價：使用嬰兒生活質量調查量表（IDQOL）［3］評價，由患兒家長填寫并評估以下10項指標：①患兒瘙癢程度；②患兒情緒；③家長哄患兒入睡時間；④患兒因瘙癢而睡眠不安的時間；⑤AD對患兒玩?；蛴斡镜挠绊懀虎轆D對患兒參加家庭活動樂趣的影響；⑦AD對患兒飲食的影響；⑧是否因治療AD而出現過問題；⑨是否因穿衣引起AD不適；⑩AD是否影響患兒洗澡。

5.安全性評價：觀察患兒治療前后的不良反應和不良事件。

6.統計學分析：采用SAS 9.4統計分析軟件，選擇全分析集（FAS）及符合方案集（Per Protocol Set，PPS）進行統計分析，①非劣效檢驗：有效率采用可信區間法進行非劣效檢驗，比較試驗組是否非劣效于對照組，非劣效界值定為-0.15，如果雙側95%可信區間下限大于非劣效界值，表示非劣效；②獨立樣本t檢驗用于兩組間比較，配對t檢驗用于與入組時基礎值的比較，若資料不服從正態分布或方差不齊，采用Wilcoxon秩和檢驗；③分類資料組間差異性檢驗：無序分類資料采用χ2檢驗。P≤0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

兩組患兒完成治療隨訪的基本情況選擇FAS數據集統計分析（試驗組57例，對照組50例）。試驗組男36例、女21例，月齡（9.29±6.26）月，病程（9.69±13.32）周，EASI評分（4.43±3.13）分，IGA評分（2.30±0.46）分。對照組男19例、女31例，月齡（7.68±5.14）月，病程（9.63±10.29）周，EASI評分（5.16±5.64）分，IGA評分（2.42±0.54）分。兩組患兒性別組成經χ2檢驗，P＜0.05；年齡、病程、EASI評分及IGA評分經秩和檢驗，均P＞0.05。

二、兩組患兒治療前后有效率的非劣效性比較

兩組患兒的PPS數據集試驗組53例、對照組43例，在1周、2周和3周隨訪時的有效率比較，試驗組與對照組相比均具有非劣效。見表1。

三、兩組患兒治療前后EASI積分及變化值情況分析比較

PPS數據集分析結果顯示，兩組患兒治療第1周、第2周及第3周的EASI評分均顯著低于治療前（P＜0.05），而EASI評分與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

四、兩組患兒治療前后生活質量改善情況比較

試驗組患兒第1周、2周及3周時IDQIL評分均低于基線（均P＜0.001）。對照組第1周、3周時IDQIL評分低于基線（均P＜0.001），第2周與基線差異無統計學意義（P=0.210）。兩組間評分經獨立樣本秩和檢驗，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療特應性皮炎患兒有效率非劣效比較 例（%）

表2 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療前后特應性皮炎患兒疾病嚴重程度評分比較

表3 地奈德乳膏與丁酸氫化可的松乳膏治療前后特應性皮炎嬰兒生活質量調查量表評分比較

五、不良事件

研究期間，試驗組發生12例不良反應，分別為發熱2例、咳嗽1例、上呼吸道感染3例、腹瀉2例、皮損增多3例、新發濕疹1例；對照組10例，分別為支氣管炎2例、發熱2例、咳嗽1例、腹瀉1例、蟲咬皮炎1例、皮疹增多1例、面部毛細血管擴張1例、消化不良1例，兩組不良事件發生率經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.029，P＞0.05）。

討 論

目前，外用糖皮質激素仍是治療AD的一線療法。由于AD大多數初發于嬰幼兒時期，嬰幼兒外用糖皮質激素治療需謹慎。《規范外用糖皮質激素類藥物專家共識》提出，皮膚病的種類和皮損的性質是選擇外用糖皮質激素需要考慮的首要因素，首先選擇足夠強度糖皮質激素中的最小強度者，避免使用過強或強度不足的制劑［4］。根據糖皮質激素國際7級分類方法，地奈德乳膏屬于6級弱效糖皮質激素［5］。有研究指出，地奈德是弱效激素，但臨床療效和作用卻與某些中效激素相當［6-7］。

我們采用隨機開放陽性藥物對照的多中心研究方法，以中效糖皮質激素0.1%丁酸氫化可的松乳膏為陽性對照，評估試驗組與對照組治療前、第1周、2周及3周時患兒治療有效率、皮損嚴重程度評分、生活質量改善情況及不良事件和不良反應的發生情況。結果顯示，在治療1周、2周及3周時，試驗組有效率分別為86.79%、92.45%及96.23%，對照組有效率分別為83.72%、81.40%及95.35%，兩組患兒治療均明顯有效，試驗組與對照組治療效果相當。試驗組患兒第1周、2周及3周時皮損嚴重程度評分、生活質量改善情況，與基線時比較均有明顯改善。兩組患兒不良事件發生率無明顯差異，且均無嚴重不良反應發生。

綜上，使用0.05%地奈德乳膏3周，可顯著改善3個月至2歲輕中度AD患兒的皮損嚴重程度，提高患兒生活質量，能夠達到中效糖皮質激素0.1%丁酸氫化可的松乳膏的治療效果，進一步證實地奈德是弱效激素，臨床療效和作用與某些中效激素相當。使用局部安全性、耐受性良好，為臨床使用該藥治療嬰兒期AD提供了理論依據。該研究僅針對輕、中度嬰兒期AD患兒，未對重度患兒進行觀察，且觀察周期較短，存在一定缺陷和局限性。

利益沖突本研究所用藥物及資金由申辦方重慶華邦制藥有限公司提供，但其未參與具體研究實施及結果分析，無任何利益沖突