益生菌對Ⅱ型糖尿病血糖控制和相關炎癥因子的影響分析

封東來 魏東 李芳 羅先策 梁斌 張娣

（1成都市第二人民醫院內分泌代謝科 四川 成都 610021）

（2成都市第二人民醫院眼科 四川 成都 610021）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以血糖水平增高為特征的代謝疾病，分為1型和2型，絕大多數是2型DM（Type 2 diabetes mellitus,T2DM），是因胰島素分泌不足和功能障礙而產生的。研究表明腸道菌群結構的改變與T2DM的發生和發展存在一定的關系，T2DM可影響腸道的微生態，而腸道菌群作為環境因素能夠顯著影響宿主的營養吸收，并同時調節腸道免疫反應，進而可能對宿主的病情有所影響，而某些乳酸桿菌的缺少可能與T2DM直接相關。本研究目的在于探討補充益生菌治療是否有助于T2DM患者的血糖控制及對相關炎癥因子的影響。

1.資料和方法

1.1 一般資料

2017年6月至2018年6月共納入符合標準的T2DM患者109例，其中益生菌組55例，對照組54例，研究過程中失訪7例，共有102例患者完成本研究，其中益生菌組53例，對照組49例，兩組患者平均年齡、性別、病程、腰圍、BMI及入組時糖化血紅蛋白比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡：≥18歲；②確診為T2DM；③無胃腸道手術史；④無明確的惡性腫瘤病史；⑤近1月未服用抗生素、益生菌等影響腸道菌群的藥物。

排除標準：①嚴重心肺腎肝功能異常；②依從性差。

1.3 方法

所有T2DM患者按照內分泌科專業醫師制定的治療方案治療和監測，益生菌組患者加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（金雙歧，內蒙古雙奇藥業股份有限公司）4片/次，tid。觀察期限設定為8周。

1.3 統計學方法

2.結果

2.1 干預前后血糖控制和胰島素抵抗情況

益生菌組的FMN、GLU的情況經干預后均好于對照組，HbA1c也優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組干預前后血糖指標比較 （±s）

表1 兩組干預前后血糖指標比較 （±s）

FMN：血清果糖胺（糖化血清蛋白）；HbA1c：糖化血紅蛋白；GLU：空腹血糖。*vs.** FMN P=0.043、GLU P=0.041和HbA1c P=0.04，均有統計學意義。

組別 FMN（mmol/L） GLU（mmol/L） HbA1c（%）（干預后）干預前 干預后 干預前 干預后益生菌組 5.2±2.3 2.7±1.4 6.8±0.9 6.1±0.3 5.5±0.8對照組 5.4±2.4 3.8±0.6 6.7±1.3 6.3±0.6 5.9±1.7 P 0.043 0.041 0.04

2.2 干預前后炎性因子表達

益生菌組經干預后TNF-α血清濃度顯著下降，而脂聯素血清濃度顯著高于對照組。差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組干預前后炎性因子水平比較 （±s）

表2 兩組干預前后炎性因子水平比較 （±s）

組別 TNF-α（ug/L） 脂聯素（mg/L）干預前 干預后 干預前 干預前益生菌組 4.23±1.67 2.19±0.97 3.26±0.89 9.12±1.15對照組 4.67±0.36 3.63±1.22 3.61±1.03 8.47±2.41 P 0.032 0.035

3.討論

非傳染性疾病（noncommunicable diseases，NCD）主要包括糖尿病、腫瘤、心血管疾病是當前世界上最主要的死亡原因，DM是當前威脅全球人類健康的最重要的NCD之一，根據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，2011年全球DM患者人數已達3.7億，估計到2030年全球將有近5.5億患者，2011年全球共有460萬人死于DM。DM在中國快速增長已帶來了沉重負擔。中華醫學會糖尿病學分會開展的流行病學調查顯示20歲以上的人群患病率為9.7%，僅有40%獲得診斷，相關的經濟負擔調查發現醫療花費增加2.4倍，病程≥10年的患者與＜5年之內者相比醫療費用增加了近3倍。在我國患病人群中＞90.0%為T2DM。

T2DM是一種多基因遺傳因素、環境因素綜合作用引起的內分泌代謝性疾病，胰島素抵抗與胰島β細胞功能障礙是T2DM發病的主要病理生理基礎，而炎性反應因子介導的慢性非特異性低度炎性反應狀態與胰島素抵抗及β細胞功能障礙密切相關，大量研究表明炎癥可引起胰島素抵抗,低度慢性炎癥在T2DM的發病可能發揮重要的作用[1]。

研究證實目前的研究認為腸道菌群和肥胖與T2DM有關[2]，腸道菌群改變通過脂多糖（LPS）與TLR作用誘導代謝性內毒素血癥，進而引起的系統性炎癥，與肥胖、IR和T2DM密切相關，高LPS會加速高血糖和IR的形成，增加肥胖的炎性反應程度[3]。Larsen等的研究發現T2DM患者腸道內擬桿菌門與硬壁菌門的比值、普氏擬桿菌與腸球菌的比值與血糖水平呈正相關，且β-變形菌豐度明顯增加[4]。國內的一項研究采用腸道基因組測序方法（MGWAS）研究342例T2DM患者糞便發現T2DM患者腸道菌群發生了中度菌群紊亂，一些常見的產丁酸鹽的細菌羅氏菌屬和柔嫩梭菌群豐度下降，而各種條件致病菌、黏液素降解菌和硫酸鹽還原菌增多。劉海霞等發現T2DM患者體內雙歧桿菌數量明顯降低，而阿卡波糖可以顯著增加患者體內雙歧桿菌的數量。朱慧麗等納入118例初發T2DM患者隨機分為羅格列酮和磺脲類降糖藥物兩組發現羅格列酮與磺脲類藥物比較空腹血糖無明顯差異但血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平及胰島素抵抗指數顯著低于磺脲類藥物組。任曉英等也報道吡格列酮治療T2DM患者的血清CRP、ET和IR降低。并且有研究發現，肥胖患者血漿中膽汁酸水平和構成發生明顯變化，阿卡波糖可降低合成次級膽汁酸的關鍵限速酶（7-α/β類固醇脫氫酶）的編碼基因豐度，進一步減少疏水性次級膽汁酸的生成，從而有效減輕體重；因此藥物對腸道菌群的調節是治療T2DM的一種新的潛在的方法，干預腸道菌群可能成為今后糖尿病防治領域的重要手段，也是目前的研究熱點。

雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（金雙歧）主要成分為長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌三種細菌，每片含長雙歧桿菌活菌應不低于0.5×107/CFU。保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌活菌均應不低于0.5×106/CFU，主要用于治療腸道菌群失調引起的腹瀉、慢性腹瀉、抗生素治療無效的腹瀉及便秘，其中雙歧桿菌具有維護腸道正常細菌菌群平衡、抑制病原菌的生長、控制內毒素血癥的作用。本研究采用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片作為T2DM的輔助治療用藥發現加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片的T2DM患者的血清果糖胺（FMN）、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）均優于未使用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片的患者，說明雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片可以更加有效的控制T2DM的血糖水平。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是由巨噬細胞-單核細胞活化產生的細胞因子，在炎癥反應、細胞免疫、腫瘤免疫等多種生理和病理過程中發揮關鍵作用，其濃度的高低與炎癥活動程度相關。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，是一種胰島素增敏激素，能改善小鼠的IR和動脈硬化癥,對人體的研究發現脂聯素水平能預示T2DM和冠心病的發展，并在臨床試驗表現出抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和炎癥的潛力。因此本研究同時還觀察了雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片對T2DM患者相關炎癥因子的影響，發現加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片的T2DM患者的TNF-α血清濃度顯著下降，而脂聯素血清濃度顯著升高。說明雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片通過抑制過度的慢性持續炎癥達到控制T2DM患者血糖水平的目的[5]。

綜上，T2DM患者使用益生菌（雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片）可以有效的控制血糖，其作用機制可能與改善慢性持續性低度炎癥有關，進一步的機制及其對腸道菌群的影響有待進一步證實和研究。