肥胖危重患者美羅培南PK/PD的對照研究

金 路，張海霞，葛衛紅

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京210008

美羅培南為廣譜β內酰胺類抗菌藥物，尤其對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，因此被廣泛應用于重癥感染患者。目前美羅培南的給藥劑量方案是通過健康人群、非肥胖患者或非重癥患者臨床實驗獲得的藥動學（pharmacokinetic，PK）數據制定的。然而，重癥患者的PK參數往往會發生改變，例如心輸出量的增加導致了藥物清除率（clearance，CL）的增加；腎臟或肝臟功能受損則會使CL下降；毛細血管滲漏造成了藥物表觀分布容積（volume of distribution，Vd）的增大[1]。肥胖可能進一步加劇PK的變化：脂肪組織及體液的增加會導致Vd的增大，肥胖患者易發生的高血壓和糖尿病腎病則會降低藥物的CL[2]。因此，對肥胖重癥患者使用常規劑量可能導致抗菌藥物的血藥濃度不足或過高，從而造成抗感染療效不佳或發生不良反應。

盡管全球范圍內肥胖患者在增加，但是肥胖重癥患者美羅培南的給藥方案臨床研究仍然很薄弱。臨床醫生往往運用傳統陳舊的公式進行肥胖患者用藥劑量的計算，卻無法確保劑量的合適[3]。我院已常規進行美羅培南的治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM），因此本研究回顧比較了重癥監護室（ICU）中的肥胖患者與非肥胖患者美羅培南的PK/PD達標率，從而評估肥胖重癥患者美羅培南劑量是否需要調整。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自我院ICU 2017年1月~12月應用美羅培南的患者，分為肥胖組（體質指數≥28 kg·m-2）38人，對照組（18.5 kg·m-2≤體質指數<24 kg·m-2）37人。收集患者的人口統計學信息、疾病類型、病原菌、生化指標、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）、是否進行腎臟替代治療（CRRT）等。

1.2 給藥劑量與血樣采集

兩組患者美羅培南的初始劑量都為1g q8h，靜滴3 h，之后根據肌酐清除率進行劑量調整。在第二天給藥前（T0）和靜滴結束后（T3）抽取3 mL靜脈血，立即以3000 r·min-1離心10 min，取血漿放入1.5 mL試管中，－80℃冰箱中保存備用。

1.3 藥物定量分析

采用高效液相色譜（HPLC法）連接紫外檢測器測定美羅培南的血藥濃度。

1.4 計算藥代動力學參數

由于美羅培南Vd較小、蛋白結合率很低，且幾乎全部從腎臟清除，故采用一室模型。將T0獲得的美羅培南谷濃度Cmin和T3獲得的峰濃度Cmax，使用WinNonlin5.2軟件（Pharsight Corporation，USA）計算藥代動力學參數。

1.5 美羅培南PK/PD

將100%T>4MIC（給藥間隔時間內美羅培南濃度一直大于4倍MIC值），即Cmin/MIC≥4作為靶目標，得出超MIC值時PK/PD的達標情況。根據美國臨床和實驗室標準協會CLSI制定的《抗微生物藥物敏感實驗標準文件（2017版）》，美羅培南的藥敏試驗標準為：MIC≤2.0μg·mL-1為敏感，4.0μg·mL-1為中介，≥8μg·mL-1為耐藥。故將Cmin≥8μg·mL-1作為PK/PD靶目標。

1.6 統計分析

采用GrapmPad Prism 7軟件統計分析。對連續變量采用中位數加四分衛距 （interquartile range，IQR）的表示方式并使用t檢驗。對分類變量采用數值和百分比的表達方式并使用Wilcoxon秩和檢驗。運用二元回歸分析得到各參數對PK/PD達標率的影響，獲得比值比（ORs）和95%置信區間（CIs）。以P≤0.05作為顯著性差異。

2 結 果

2.1 一般人口學資料與臨床指標

本研究共納入75例ICU患者，分肥胖組38人，對照組37例，兩組間除了體重和BMI數值有統計學差異，其他人口學資料均無顯著差異。其中肺炎為主要的疾病類型，在兩組間分別占47%和54%；而病原菌主要為銅綠假單胞菌，兩組的檢出率分別為32%和35%。見表1。

在美羅培南用藥第二天獲得的臨床指標中，肌酐清除率、APACHEⅡ評分、SOFA評分、進行CRRT治療人數的百分比均無顯著差異。見表2。

表1 患者人口學與一般臨床資料

表2 美羅培南使用第二天患者血藥濃度檢測的臨床指標

2.2 美羅培南PK/PD結果

本研究共獲得美羅培南谷濃度數據75例，其中肥胖組38例，對照組37例。所有75名患者美羅培南的谷濃度變異系數達到75%，若按100%T>4MIC，即Cmin/MIC>4作為靶目標，兩組的達標率分別為78.6%和81.5%，無顯著性差異。見圖1（A）。

達標率影響因素的多因素回歸分析顯示，年齡、性別、腎功能、APACHEⅡ評分、機械通氣治療均不構成危險因素，只與是否接受CRRT治療有顯著相關，P值為0.003。見表3。

因此，將患者分為CRRT肥胖者組（n=19），CRRT對照組（n=19），非CRRT肥胖組（n=19）、非CRRT對照組（n=18）進行亞組分析。從圖1（B）中可以看出，在沒有接受CRRT治療的患者中，肥胖組的PK/PD達標率為73.7%；而對照組為100%，P=0.009。進行CRRT治療的患者中，肥胖組和對照組的達標率分別為84.2%和88.9%，兩組無顯著性差異。

圖1 肥胖組與對照組美羅培南C min與MIC的比值

表3 影響PK/PD達標率的影響因素分析

將T0獲得的美羅培南谷濃度Cmin和T3獲得的峰濃度運用一室模型計算得到各組間藥動學的參數差異，見表4~6。分別從表中看出，總的肥胖組和對照組的分布容積（Vd）、清除率（CL）、半衰期（t1/2），均無明顯差異。但在亞組分析中，非CRRT組中，肥胖患者的Vd要顯著高于對照組，P=0.033，且CL也明顯高與對照組，P=0.029；而在進行CRRT治療的患者中，肥胖組和對照組各個藥動學參數均無顯著性差異。

3 討 論

本研究對比了重癥肥胖患者與非肥胖患者的美羅培南PK/PD。兩組的美羅培南谷濃度均呈現出很大的個體差異，這與以往對重癥患者美羅培南的血藥濃度研究結果是一致的；但兩組間的濃度以及PK/PD達標率卻沒有顯著性的差異。值得關注的，在亞組分析中發現沒有進行CRRT治療的肥胖患者PK/PD達標率顯著低于非肥胖患者，提示這類人群可能需要加大給藥劑量；而接受CRRT治療的患者，肥胖并不影響美羅培南的藥物濃度。

表4 不同分組患者Vd對比（數據采用中位數加IQR表示，Vd單位L）

表5 不同分組患者CL對比（數據采用中位數加IQR表示，CL單位mL·min-1）

表6 不同分組患者t1/2對比（數據采用中位數加IQR表示，t1/2單位h）

在藥動學參數的對比中，兩組間的表觀分布容積、清除率和半衰期均無統計學差異，只在亞組分析中得到非CRRT的肥胖患者擁有更大的Vd和更高的CL[4]，這也解釋了為何這一亞組的美羅培南濃度較低、PK/PD達標率顯著低于對照組的原由。而進行CRRT的兩組患者呈現出相似的藥動學參數和PK/PD達標率，可能是由于CRRT治療本身對美羅培南的濃度是有影響的[5]，這一影響減輕了肥胖對患者的藥動學參數的改變，具體機制需要深入研究。

需要提示的是，本研究使用100%T>4MIC即Cmin/MIC>4為PK/PD靶目標，其中MIC的敏感值是根據美國臨床和實驗室標準協會CLSI制定的《抗微生物藥物敏感實驗標準文件（2017版）》中美羅培南對銅綠假單胞菌的敏感折點MIC=2μg·mL-1計算的。若患者的美羅培南實際藥敏結果是更高的MIC值，則患者的PK/PD達標率將低于本研究。

綜上所述，本研究為肥胖重癥患者和非肥胖重癥患者美羅培南PK/PD的病例對照研究。兩組在PK/PD達標率上相當，但非CRRT的肥胖患者顯示出了與對照組顯著性的藥動學參數差異和PK/PD達標率的下降，提示這類患者可能需要提高美羅培南的劑量。同時，所有患者在美羅培南谷濃度上個體差異很大，有必要進行實時的TDM調整。