炎琥寧生產(chǎn)母液中原料回收實(shí)驗(yàn)研究

秦慶齡，王 瑞，葉世超

四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，成都610207

炎琥寧是一種可用于治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染等多種疾病的藥物，其分子式為：C28H34O10KNa。它是由穿心蓮內(nèi)酯縮合生成脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯后經(jīng)成鹽反應(yīng)而得，反應(yīng)流程見(jiàn)圖1[1]。在結(jié)晶過(guò)程中約有10%的炎琥寧產(chǎn)品溶于乙醇-水形成的母液中，藥廠僅對(duì)母液中的乙醇進(jìn)行了回收，而將含有一定濃度炎琥寧的溶液作為廢液處理，造成資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。若能將母液中的炎琥寧加以回收和利用，則可降低生產(chǎn)成本，提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。

圖1 炎琥寧合成反應(yīng)流程

關(guān)于母液中炎琥寧的回收，目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。由于母液中雜質(zhì)較多，炎琥寧含量低，無(wú)法直接回收炎琥寧。本文采用真空濃縮、凍干、加酸轉(zhuǎn)化、重結(jié)晶的方法對(duì)母液進(jìn)行處理，得到脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯回收品，可作為生產(chǎn)炎琥寧的原料，循環(huán)使用，以提高炎琥寧的收率。

1 實(shí)驗(yàn)研究

1.1 儀器與試劑

儀器：Ulti Mate3000型高效液相色譜儀（美國(guó)賽默飛）；真空冷凍干燥機(jī)（北京松源華興生物技術(shù)有限公司）。

試劑：脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)照品（純度：99.6%，批號(hào)：111598-201714，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；乙酸乙酯（AR，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；無(wú)水乙醇（AR，成都市科龍化工試劑廠）；去離子水（自制）。

原料：炎琥寧母液（7 g·L-1，由四川子仁制藥有限公司提供）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 回收流程 由于炎琥寧的分子結(jié)構(gòu)中含有共軛雙鍵和不飽和內(nèi)酯鍵，其穩(wěn)定性較差[2]，尤其在高溫條件下炎琥寧易發(fā)生氧化、水解[3]，因此，宜對(duì)母液進(jìn)行減壓濃縮。濃縮液經(jīng)冷凍干燥后加酸酸化，將炎琥寧轉(zhuǎn)化為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（下稱“半酯”或“穿心蓮半酯”），半酯再進(jìn)行重結(jié)晶，進(jìn)而得到半酯精制品。回收工藝流程見(jiàn)圖2。

①母液濃縮。取炎琥寧母液2.5 L于燒瓶中，在真空度為0.09 MPa下減壓蒸發(fā)濃縮至初始體積的1/10，冷卻至室溫，過(guò)濾。

②冷凍干燥。濃縮濾液于-18℃預(yù)凍2 h，再置真空冷凍干燥機(jī)中凍干，得炎琥寧母液凍干品，HPLC法測(cè)定炎琥寧含量[4]。

③凍干品酸化。將凍干品溶于去離子水中，用0.5 mol·L-1的鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH 1.4，析出黃色固體物，過(guò)濾得半酯濕粗品。

④半酯重結(jié)晶。半酯濕粗品用360 mL乙酸乙酯溶解后加水萃取，分出有機(jī)相。有機(jī)相減壓濃縮至40 mL，降溫至0℃～2℃，析晶1 h，過(guò)濾，濾餅用10 mL溫度為0℃～2℃的乙酸乙酯洗滌一次，40℃下真空干燥12 h，得穿心蓮半酯精制品，HPLC法測(cè)定半酯含量。

1.2.2 分析方法 脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯含量測(cè)定方法[7]：采用HPLC法。色譜條件：

色譜柱：C18（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動(dòng)相：0.1%磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)pH至2.5）-乙腈（58∶42）；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)：251 nm；流速：1mL·min-1；進(jìn)樣量:10μL。

式中，AX為供試品的峰面積；mX為供試品的質(zhì)量，g；ωX為供試品的純度；AR為對(duì)照品的峰面積；mR為對(duì)照品的質(zhì)量，g；ωR為對(duì)照品的純度。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 ①對(duì)成鹽反應(yīng)及炎琥寧結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行物料衡算，可知母液中炎琥寧含量約為7 g·L-1，則2.5 L母液中含有17.5 g炎琥寧。母液濃縮液經(jīng)冷凍干燥得到凍干品18 g，用HPLC法測(cè)定凍干品中炎琥寧含量為79.58%。

②將凍干品酸化轉(zhuǎn)化為穿心蓮半酯并進(jìn)行重結(jié)晶，得穿心蓮半酯精制品9.18 g，用HPLC法測(cè)得穿心蓮半酯含量為89.04%，收率為52.5%，熔點(diǎn)為136.8℃～139.2℃。其色譜見(jiàn)圖3A、圖3B。

圖2 回收工藝流程

2 分析與討論

①母液中含大量乙醇和水，必須對(duì)母液蒸發(fā)濃縮才能回收。減壓濃縮將蒸發(fā)溫度控制在40℃以下，以防止炎琥寧因高溫發(fā)生氧化開(kāi)環(huán)或降解，降低收率。由于濃縮母液中仍含有乙醇和水，對(duì)炎琥寧與半酯均有較大溶解度，需再采用凍干法將溶劑完全除盡。

②由于母液中雜質(zhì)較多，炎琥寧含量低，直接回收炎琥寧難度很大，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中易發(fā)生“油析”，不能從有機(jī)相中進(jìn)一步分離得到炎琥寧[5]。將炎琥寧酸化成為穿心蓮半酯，半酯易溶于乙酸乙酯，采用去離子水萃取洗滌，可除去水溶性雜質(zhì)；將有機(jī)層減壓濃縮、析晶、過(guò)濾、洗滌，可除去酯溶性雜質(zhì)，得到純度為89.04%的半酯回收品，其熔點(diǎn)為136.8℃～139.2℃。純凈半酯的熔點(diǎn)為138℃～140℃[6]，該半酯回收品可作為生產(chǎn)炎琥寧的原料循環(huán)套用。

圖3 脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對(duì)照品（A）和回收品（B）高效液相色譜圖

3 結(jié) 論

炎琥寧結(jié)晶母液在真空度為0.09 MPa下減壓濃縮，以減少炎琥寧的氧化、水解等不利情況。由于母液中雜質(zhì)含量較高，無(wú)法直接從母液中分離回收得到炎琥寧產(chǎn)品，因而采取在水溶液中加酸酸化，將炎琥寧轉(zhuǎn)化為半酯，利用半酯在水中溶解度小的特點(diǎn)，回收得到半酯。半酯粗品在乙酸乙酯中進(jìn)行精制，得到較高純度的半酯，回收的半酯可循環(huán)回用于生產(chǎn)系統(tǒng)，作為炎琥寧的生產(chǎn)原料，以提高炎琥寧的收率，回收方式合理可行。