心房顫動心房纖維化相關生物標志物研究進展

隗 祎 任學軍

作者單位：100029 首都醫科大學附屬北京安貞醫院-北京市心肺血管疾病研究所心內科3A病房

心房顫動是目前臨床最常見的心律失常疾病之一，其增加中老年血栓栓塞、心力衰竭發病及死亡率[1]，近年廣泛受到關注。現有研究證實心房纖維化參與心房電機械重構，在心房顫動的發生發展中起到至關重要的作用[2-3]；應用MRI技術定量評估心房顫動心房纖維化程度高者，其心房顫動射頻消融術后復發率上升[4]。因此，心房纖維化程度是評估心房顫動發展的重要指標，篩選心房顫動心房纖維化特異性生物標志物，指導判斷患者預后成為亟待解決的臨床問題。

近年心房纖維化生物標志物檢測成為研究熱點，其對心房顫動導管消融術后復發的預測、揭示心房顫動的發生發展機制等具有指導價值，筆者對此做綜述加以總結。

1.轉錄生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）

心臟纖維化形成的關鍵事件，成纖維細胞向其激活表型成肌纖維細胞轉化，由多種細胞因子、生長因子共同促進，其中重要的細胞因子有TGF-β1[5-6]。TGF-β1廣泛存在于哺乳動物細胞表型中，其依賴TGF-β1/Smad2信號通路，參與炎癥反應、細胞外基質沉積、細胞增殖分化等。TGF-β1過表達的轉基因鼠心肌明顯肥厚伴間質纖維化[7]；并且心房肌敏感性高于心室肌[8]，心房肌纖維化進程可被TGF-β1-受體1激酶抑制[9]，進一步證實TGF-β1在心房肌中致纖維化作用。TGF-β1/Smad2信號通路與心房顫動發生、發展、治療及預后密切相關。心房纖維化在電壓標測中表現為左心房低電壓區，Kim等[10]研究證實血清TGF-β1水平與左心房低電壓程度和左心房容積改變呈正相關。Gramley等[11]證實，TGF-β1 mRNA、蛋白、受體表達水平與心房顫動持續時間呈正相關，但血清TGF-β1隨時間延長先增后減，提示TGF-β1介導信號通路進程具有雙面效應；無獨有偶，Kornej等[12]發現相比持續性心房顫動，陣發性心房顫動患者血清TGF-β1表達水平更高，具體原因尚不清楚。

在射頻消融術后預測方面，Kishima等[13]研究中，持續性心房顫動患者血清TGF-β1水平越低，術后復發率降低；Tian等[14]研究中，陣發性心房顫動患者血清TGF-β1水平越高，術后復發率越低；Kornej等[12]研究認為血清TGF-β1水平不能有效預測術后成功率。目前血清TGF-β1水平預測心房顫動射頻消融術后成功率的價值尚存爭議，仍需大樣本量臨床研究提供證據支持。

2.血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）

Ang II是廣泛研究的纖維化前體分子，通過激活磷酸酶C、D和Rho激酶發揮作用，其下游因子TGF-β1、血小板分化生長因子（platelet differentiation growth factor，PDGF）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等不同程度參與心肌纖維化[15]。Ang II下游通路較多，主要通路如下：①通過轉錄因子活化蛋白1（AP-1）激活的Smad通路增加TGF-β1表達，參與心肌纖維化[16]；②通過TGF-β1-Smad介導激活Ang II受體1型受體（AT1Rs）和裂原活化激活蛋白（MAPKs）介導纖維化[17]。

Ang II通過AT1R、AT2R受體激活通路介導心肌纖維化，參與心房顫動發生發展。Nakashima等[18]和He等[19]證實，AT1R受體拮抗劑可劑量依賴型降低心房顫動心房纖維化的進展。血清Ang II水平預測心房顫動發生方面，Zhang等[20]研究發現，風濕性心臟病心房顫動人群的心房纖維化程度及血清Ang II水平顯著升高；血清Ang II水平預測心房顫動射頻消融術后成功率方面尚缺乏臨床證據。

3.結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）

CTGF結締組織生長因子，纖維化前體因子，是CNN家族中即刻早期基因的一員，參與成纖維細胞增生、細胞外基質合成等[21]。早在2004年，Kim等[22]證實心房顫動動物模型心房組織中TGF-β1及CTGF表達增加，提示CTGF上調可介導心房纖維化；Kiryu等[23]印證了CTGF及其相關基因在犬模型的致心房纖維化作用，CTGF上調可能與AngⅡ通路有關。在心房顫動人群中，Ko等[21]及Li等[24]研究顯示CTGF表達水平增加，證實了CTGF在心房顫動人群中的致纖維化作用。

在預測心房顫動射頻消融術后成功率方面，Song等[25]在大樣本研究中發現基礎血清CGTF水平是預測持續性心房顫動術后復發的獨立危險因素，血清CTGF水平與術后復發呈正相關；對于陣發性心房顫動人群未見上述關鍵。目前相關證據不足，不能提供充分證據支持，有待進一步研究。

4.半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）

Gal-3，炎性因子，是β半乳糖苷凝集素家族成員，其通過TGF-β1—α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）—膠原蛋白Ⅰ型通路激活成纖維細胞，參與心肌纖維化[26-27]。近年研究發現Gal-3與心房顫動發生發展密切相關，逐步成為研究熱點。

在心房顫動發生發展方面，Wang等[26]證實Gal-3在心房顫動人群心房肌組織及血清的表達均升高；Gurses等[28]證實心房顫動人群血清Gal-3表達水平升高，相比陣發性心房顫動，持續性心房顫動組表達更顯著，并且血清Gal-3水平（OR=87.53，95%CI=6.06～1 265.03，P＜0.001）和左心房容積指數（OR=1.38，95%CI=1.19～1.60，P＜0.001）是心房顫動發生的獨立危險因素；Shen等[27]證實瓣膜性心房顫動患者血清Gal-3表達水平亦升高；Nicolas等[29]驗證了Gal-3表達水平在持續性心房顫動患者中顯著高于陣發性心房顫動[（16.2±5.8）vs.（13.1±4.8）μg/L，P=0.0003]，而心房顫動持續類型、女性和LVEF＜45%是危險因素。

在預測射頻消融術后成功率方面，Wu等[30]證實，血清Gal-3水平是預測非結構性心臟病持續性心房顫動人群術后復發的獨立危險因素（HR=1.28，P=0.006）；Takemoto等[31]、Nicolas等[32]研究證實血清Gal-3水平和左心房內徑是預測心房顫動射頻消融術后復發的危險因素，印證了上述觀點。基于現有研究，血清Gal-3水平高的心房顫動患者在接受射頻消融術時可能需要除肺靜脈隔離外更多的介入治療手段[33]。

血清Gal-3水平在心房顫動臨床預后方面有一定預測價值，尚需大樣本臨床研究為臨床危險分層和治療個體化提供理論支持。

5.Ⅰ型膠原前體羧基末端肽（C-terminal propeptide of collagen type-I，CICP）及Ⅰ型膠原羧基末端肽（C-telopeptide of type I collagen，ICTP）

Ⅰ型膠原是心肌成纖維細胞合成的主要膠原，CICP和ICTP為Ⅰ型膠原合成代謝產物[34]，其血清水平一定程度上反應了心肌纖維化的程度。Kallergis等[35]小樣本研究證實血清CICP、ICTP表達水平在心房顫動人群中升高，提出Ⅰ型膠原在細胞外基質中合成降解的程度可能與心房顫動負荷存在相關性；Swartz等[36]證實血清CICP水平是預測心房顫動發生的獨立危險因素；Begg等[37]亦證實了血清ICTP水平在心房顫動人群的高表達，其與LVEF呈負相關；但ICTP不能預測心房顫動射頻消融術后復發情況（ROC曲線下面積0.375）[38]。

6.Ⅲ型膠原前體氨基末端肽（the amino terminal peptide from pro-collagenⅢ，PⅢNP）

PⅢNP是Ⅲ型膠原合成代謝產物[34]。Rosenberg等[39]在大樣本隊列研究中揭示了血清PⅢNP水平與心房顫動發生的非線性相關性；Sonmez等[40]證實心房顫動人群血清PⅢNP高水平表達，且與左心房體積正相關；Swartz等[36]證實在外科術后心房顫動人群中，血清PⅢNP水平與左心房纖維化存在線性關系。上述研究為PⅢNP參與心房肌纖維化提供了臨床依據。

在預后方面，Begg等[38]證實血清PⅢNP水平與心房顫動發病時間呈正相關；Kawamura等[41]證實血清PⅢNP水平是預測心房顫動復律后復發的獨立危險因素；血清PⅢNP水平在預測心房顫動射頻消融術后成功率方面尚缺乏臨床數據支持。

7.成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，FGP-23）

FGP-23是骨細胞分化的內分泌激素，最初被發現在腎臟中發揮調節磷酸鹽代謝的作用，近年研究發現了FGP-23在心血管疾病方面的價值。FGP-23可介導心室肥厚，導致左心室舒張功能障礙及左心室充盈壓增加，繼發左心房擴大和內皮功能障礙，導致心肌纖維化形成，參與心房顫動的發生發展[42]。

Mathew等[43]證實，血清FGP-23水平增加2倍可使心房顫動發病率增加30%；Mehta等[44]證實在中重度慢性腎臟病人群中，血清FGP-23水平是預測心房顫動發病風險的危險因素；Miyamura等[45]證實在日本慢性腎臟病人群中，血清FGP-23水平預測心房顫動發生率的趨勢呈“U”型曲線，即FGP-23水平在第1、4四分位數間距時心房顫動風險比增加，機制尚不明確。現有研究大多基于慢性腎臟病基礎上，血清FGP-23水平與孤立性心房顫動的關系尚缺乏臨床證據。

在預后方面，Begg等[38]認為FGP-23不能預測心房顫動射頻消融術后復發情況。該領域臨床證據不足，尚無一致結論。

8.基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteins，MMPs）

MMPs是細胞外基質轉化的重要物質。Kornej等[46]研究表明，血清高水平MMP-2是心房顫動射頻消融術后復發的獨立危險因素；該結論被Okuruma等[47]研究加以驗證。在心房顫動射頻消融術后復發預測方面，Wu等[48]證實，復發組基線血清MMP-9水平高于未復發組。

9.結語

心房纖維化導致的左心房電、結構重構與心房顫動的發生發展密切相關，心房纖維化程度可預測心房顫動射頻消融術后復發。生物標志物具有標本易獲得、檢驗方便快捷、可操作性強等諸多優點被廣泛臨床應用。近年來心房纖維化生物標志物檢測逐漸成為研究熱點，臨床工作者期望其能預測心房顫動發生發展、指導臨床預后，為臨床危險分層和治療方案提供指導建議，從而實現基礎醫學向臨床醫學的轉化。

本文主要概括了研究較為廣泛的心房顫動心房纖維化相關生物標志物，部分可有效預測心房顫動的發生和預后，對心房顫動的風險分層、早期干預治療有指導意義。以現有研究為基點，探索心房顫動的發生機制及新的治療方法，切實可行的幫助心房顫動患者是未來的研究方向。