寡轉移性前列腺癌的治療進展

張 棟，程 躍，嚴澤軍

(寧波市第一醫院泌尿外科，浙江寧波 315010)

前列腺癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤之一[1]，預計2018年全球將新增127萬前列腺癌患者，死亡病例將高達35萬。在我國由于前列腺特異性膜抗原(prostate specific antigen，PSA)的篩查尚未普及化，部分患者初診時已出現遠處轉移。既往這類患者只能接受以雄激素剝奪治療(androgen deprived therapy，ADT)為主的姑息性治療，隨著手術與放療技術的提高以及以阿比特龍為代表的多種新藥的上市，前列腺癌的治療手段越來越多，多項研究報道了對于寡轉移性前列腺癌采用ADT聯合阿比特龍或多西他賽、行原發灶及轉移灶局部治療及免疫治療均能給患者帶來生存獲益。本文就寡轉移性前列腺癌的治療方式進行綜述。

1 寡轉移的定義

1995年，HELLMAN和WEICHSELBAUM首先提出了寡轉移的概念——是指腫瘤在發生發展中介于局限性病變與廣泛轉移之間的一段過渡階段[2]。其腫瘤生物侵襲性較廣泛轉移溫和，且有研究發現寡轉移與廣泛轉移的micro-RNA表達是有差異的[3]。針對寡轉移的研究，目前已在腎癌、肺癌等多領域開展[4-5]，多數研究也證明了原發灶與轉移灶的局部治療能給患者帶來生存獲益。寡轉移的概念已經被大多數學者所接受。但是寡轉移的數目和部位仍有爭議，有研究發現當轉移灶≤5個時，患者的預后與無轉移的患者比較無明顯差別；但當轉移灶>5個時，患者的預后要顯著劣于≤5個轉移灶的患者[6]。在2017年的前列腺癌專家共識會議上，多數學者認為寡轉移指骨與淋巴結發生轉移，也有少數學者認為內臟轉移仍屬于寡轉移。而在轉移灶的數量上，多數學者認為≤3處轉移屬于寡轉移[7]。傳統檢查轉移灶的方法多采用骨掃描、電子計算機斷層掃描(Computed Tomography，CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)，但這些方法對于低PSA的寡轉移患者診斷的敏感性不高[8]，如今前列腺特異性膜抗原靶向正電子發射計算機斷層顯像(Prostate-Specific Membrane Antigen Position Emission Tomography，PSMA-PET/CT)的應用，使前列腺癌盆腔外轉移灶檢出的敏感性大大增加，原來不易發現的小病灶更易被影像所識別[9]。因此可能出現骨掃描的報告提示是寡轉移，而PET-CT上的結果顯示是多發轉移的情況?？傊?，寡轉移的定義仍需更多前瞻性隨機對照試驗進行研究。

2 寡轉移性前列腺癌原發灶的局部治療

指南推薦對于預期壽命大于10年的局限性前列腺癌患者，可以首選手術或放療+ADT的聯合治療[10]，對于轉移性前列腺癌首選ADT為基礎的內科治療。但近年來的研究發現對于寡轉移性前列腺癌可以先行局部治療，再行ADT治療，其依據是單純行內分泌治療后的前列腺癌組織仍有100%活力，而殘留的原發灶釋放的促腫瘤生長因子和免疫抑制細胞因子能促進前列腺癌的進展及二次轉移[11]，此時局部治療可以起到減瘤的目的，緩解局部癥狀，并使患者生存獲益。PARKER等[12]進行的一項研究共納入2 061例轉移性前列腺癌患者，隨機分為ADT+放療組與單純ADT組，結果顯示對于寡轉移性前列腺癌患者聯合治療比單純ADT治療的OS提高了8%，并且放療相關副反應發生率低。JANG等[13]將寡轉移性前列腺癌患者分為兩組，一組采用單純ADT治療，另一組采用機器人輔助下的前列腺癌根治性手術+擴大淋巴結清掃術+輔助ADT治療。結果顯示聯合治療組患者的無進展生存率及腫瘤特異生存率明顯優于單純ADT治療組。BOEVE等[14]進行的一項研究納入了432例轉移性前列腺癌患者并按照1∶1比例隨機分為ADT組與放療+ADT組，中位隨訪47個月，兩組患者的總生存(overall survival，OS)沒有明顯差別，但亞組分析顯示：聯合治療組有改善PSA<142 ng/mL、Gleason≤8分、轉移灶數目<5處的這部分寡轉移患者的生存趨勢。然而上述研究都未行轉移灶相關的局部治療，并且BOEVE等的研究只列出骨轉移灶的數目，并未計算內臟轉移及淋巴轉移的情況，因此不排除寡轉移患者是多發轉移的情況。此外，既往大樣本的回顧性研究均表明寡轉移性前列腺癌原發灶的局部治療能提高患者無進展生存、腫瘤特異生存、總生存等指標[15-19]。雖然目前寡轉移性前列腺癌行局部治療仍有一些爭議，但對患者經過嚴格的篩選及評估后，原發灶的手術或放療也是目前的選擇之一。

3 復發性前列腺癌寡轉移灶的治療

近年來關于腫瘤轉移機制的研究表明，除了早期來自原發灶的轉移外，轉移灶本身也可能成為進一步轉移的來源[20]?；谶@一理論，有學者提出基于轉移灶的治療可以采用手術或放療。該治療的目的是控制轉移灶、延遲疾病進展及后續行ADT治療的時間，并提高患者的生活質量。目前對轉移灶的局部治療在腎癌、 肺癌等都有應用[4-5]，而在前列腺癌領域中，一項多中心的Ⅱ期臨床試驗表明，對于復發性前列腺癌，轉移灶的減瘤性治療可推遲內分泌治療的時間約為8個月，延長無PSA進展生存約4個月[21]。多項前瞻性臨床研究證明針對淋巴結或轉移灶的立體定向放療可以改善寡轉移性前列腺癌的無生化復發生存和無進展生存[22-24]。但上述結論還需更多Ⅲ期臨床試驗的驗證。

4 ADT為基礎的內科治療

對于新診斷的轉移性前列腺癌，ADT 仍是指南推薦的首選方案[25]。ADT治療轉移性激素敏感性前列腺癌的應答率可達80%，但是大部分患者經過中位時間18～24個月的治療后都會發展成去勢抵抗性前列腺癌[26]。在這部分轉移性前列腺癌中，低轉移負荷患者的PSA復發及臨床復發時間要顯著長于高轉移負荷患者[26]。目前許多學者正在探索治療低轉移負荷性前列腺癌的有效方式。KYRIAKOPOULOS 等[27]進行的一項研究中共納入790例轉移性前列腺癌患者，其中393例患者單純行ADT治療，397例患者行ADT+化療。結果表明雖然對于低負荷組聯合治療不能改善OS，但明顯延長了從轉移性激素敏感性前列腺癌進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌的時間。GRAVIS的研究小組[28]發現ADT+多西他賽聯合治療能明顯提高高轉移負荷前列腺癌患者的OS，而對于低轉移負荷的前列腺癌，研究未發現能明顯改善OS。其原因可能是高轉移負荷前列腺癌患者預后更差，所以更能從多西他賽化療中受益，而低轉移負荷單純用ADT就能顯著延長OS，多西他賽化療帶來的藥物毒副反應甚至可能超過患者的生存獲益。此外，有學者對STAMPEDE研究G組數據再分析，研究顯示接受阿比特龍+ADT治療比單獨ADT治療的3年腫瘤特異生存率增加7.1%，并且在無失敗生存、無骨相關事件生存、無轉移生存方面，聯合治療組顯著獲益。綜上，ADT聯合多西他賽或聯合阿比特龍能使部分寡轉移性前列腺癌患者受益，但需要密切關注藥物的毒副反應。

5 免疫治療

腫瘤免疫治療是通過重新啟動并維持免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法[29]。這種療法有一定的治療效果，而且還可避免對機體的損傷，因此近年來備受關注。近年來免疫治療在轉移性去勢抵抗性前列腺癌中的研究較多，也取得了非常重要的研究進展。一項Ⅲ期臨床試驗結果表明Ipilimumab治療轉移性前列腺癌沒有明顯的生存獲益，但亞組分析顯示對于寡轉移性前列腺癌，Ipilimumab能顯著提高無進展生存及無病生存[30]，這提示在腫瘤全身廣泛轉移之前免疫治療可能是有效的。目前，也有數家機構正在開展寡轉移性前列腺癌免疫治療的臨床研究(NCT02489357 和NCT02020070)，相信在不久的將來這些項目的研究結果能給臨床治療起到指導作用。

6 總結及展望

既往轉移性前列腺癌強調的都是藥物綜合治療為基礎的全身系統性治療，而近年來的前瞻性研究及大樣本的回顧性研究分析發現，對于寡轉移性前列腺癌局部治療能給患者帶來生存獲益，但是對于不能耐受手術的患者，藥物治療還是首選的一線治療。因此，臨床醫生仍需要結合患者腫瘤分期、全身耐受情況、生活質量期望值等選擇最適合干預的手段。為了更合理地給寡轉移前列腺癌患者提供治療建議，研究者需要進行更加優化的風險評估和分層分析，以確定不同治療方式的適用人群，尤其是需要增加此類前瞻性的隨機對照研究，獲得循證醫學等級更高的支持。