氫化可的松聯合布洛芬治療動脈導管未閉早產兒臨床研究

（1.承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000； 2.河北省承德市中醫院，河北 承德 067000）

動脈導管是胎兒時期肺動脈與主動脈間的正常血流通道，為胚胎時期必需的特殊循環方式，出生后，肺循環和體循環各司其職，該動脈導管即因廢用而自行關閉，若持續超過72 h未閉合則形成動脈導管未閉（PDA）[1]。PDA常見于早產兒，因其動脈導管管壁發育不良或前列腺素分泌異常等原因導致[2]。布洛芬屬環氧合酶抑制劑，目前已廣泛應用于治療PDA，然而關于其在危重早產兒中的應用尚存爭議[3]。氫化可的松為糖皮質激素類藥物，治療支氣管肺發育不良、先天性腎上腺皮質增生癥等早產兒疾病效果明顯[4]。據報道，孕婦產前應用糖皮質激素類藥物可降低PDA發生率[5]。因此，本研究中觀察了氫化可的松聯合布洛芬治療PDA早產兒的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經動脈超聲心動圖確診為PDA；少尿，胸骨左緣上方有不規律雜音，脈壓 ＞25 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa），影像學出現肺充血現象；胎齡不超過36周；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：凝血功能差，有出血傾向；重度黃疸需換血治療；腎功能不全；先天性疾病。

病例選擇與分組：選擇承德醫學院附屬醫院2016年1月至2017年10月收治的PDA早產兒91例，按隨機數字表法分為布洛芬組（A組，30例），氫化可的松組（B組，30例），氫化可的松聯合布洛芬組（C組，31例）。3組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患兒一般資料比較

1.2 方法

兩組患兒均進行腎功能、血糖、頭顱B超、血常規、電解質等常規檢查，A組患兒給予布洛芬混懸液（上海強生制藥有限公司，國藥準字H20000359，規格為每支30 mL ∶0.6 g），鼻飼給藥 3 次，間隔 24 h，劑量分別為10，5，5 mg／kg，B 組患兒給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉（福安藥業集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H20058653，規格為每支 50 mg）8 mg ／m2靜脈滴注，每天1次，治療3 d；C組患兒聯用布洛芬和氫化可的松治療，方法同上。

1.3 觀察指標

采用GE SYSTEM-5型彩色多普勒超聲心動圖儀觀察患兒治療后動脈導管關閉情況。治療前后采集患兒清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r／min離心7 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清前列腺素E2（PGE2）、腦鈉肽（BNP）、內皮素 -1（ET-1）水平，試劑盒購自上海雅培生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。于治療前后進行超聲心動圖檢查，測定左心室收縮末前后徑（LVESd）、左心室舒張末前后徑（LVEDd）、左心室收縮末容量（LVESV）、左心室舒張末容量（LVEDV）、左心室射血分數（LVEF）等心功能指標。觀察兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。A組25例患兒動脈導管關閉，B組23例關閉，C組29例關閉，3組比較，差異無統計學意義（χ2＝3.394，P ＝ 0.183）。

3 討論

PDA所導致的導管水平分流，易引起呼吸功能紊亂及血流動力學改變，臨床表現為肺循環血流增加，體循環血量減少，繼而引發肺出血、支氣管肺發育不良、腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、腎功能異常等，嚴重影響早產兒預后[6]。臨床一般先采用促導管閉合藥物治療PDA早產兒，若效果不佳，則會采取手術介入治療。潘雨晴等[7]研究發現，行動脈導管結扎的早產兒中易發生單側聲帶麻痹，相比于藥物治療，手術治療的遠期不良預后風險更大，故應慎重選擇。布洛芬為近年來防治PDA的常用藥，其具有不影響腦血流量或胃腸道及腎的血流動力學等優點，但在早期干預PDA中研究發現，30%早產兒對環氧合酶抑制劑不敏感[8]。且隨患兒日齡增加，布洛芬療效逐漸下降，存在一定的用藥缺陷。有研究報道，出生后早期使用氫化可的松可降低PDA發生率[9]。

表2 3組患兒血清PGE2，BNP及ET-1水平比較（s）

表2 3組患兒血清PGE2，BNP及ET-1水平比較（s）

注：與本組治療前比較， P＜0.05；與 C組治療后比較，＆P＜0.05。表3和表 4同。

組別A組（n＝30）B組（n＝30）C組（n＝31）F值P值PGE2（ng／L） BNP（pg ／mL） ET-1（pg ／mL）治療前75.73 ± 5.51 74.68 ± 5.47 75.69 ± 4.47 0.444 0.658治療后46.27 ± 4.61 ＆57.79 ± 5.42 ＆37.83 ± 5.24 6.624 0.000治療前762.56 ± 325.26 753.16 ± 401.82 759.83 ± 379.68 0.030 0.976治療后314.58 ± 146.21 ＆396.73 ± 152.78 ＆213.27 ± 204.01 3.305 0.008治療前22.23 ± 10.07 22.92 ± 11.85 23.79 ± 10.24 0.387 0.700治療后17.89 ± 9.94 ＆20.03 ± 10.85 ＆12.51 ± 8.21 3.739 0.000

表3 3組患兒心功能指標比較（s）

表3 3組患兒心功能指標比較（s）

組別A組（n＝30）B組（n＝30）C組（n＝31）F值P值LVESd（mm） LVEDd（mm） LVESV（mL） LVEDV（mL） LVEF（% ）治療前25.71 ±5.52 25.89 ±4.58 26.46 ±5.33 1.092 0.247治療后19.32 ±3.51 ＆21.44 ±4.11 ＆17.03 ±3.68 7.892 0.000治療前40.94 ±10.25 39.93 ±11.27 39.72 ±9.05 0.542 0.678治療后26.02 ±15.29 ＆32.71 ±13.09 ＆18.13 ±14.33 5.479 0.000治療前23.81±11.26 24.86 ± 10.52 23.75±10.63 0.892 0.298治療后18.36 ±8.15 ＆19.72 ± 8.37 ＆13.31 ±9.21 4.012 0.000治療前68.23 ±21.84 67.56 ± 22.13 68.21 ±20.06 0.321 0.713治療后49.23 ±15.85 ＆58.36 ± 16.63 ＆40.24 ±15.97 5.290 0.000治療前67.65 ±24.21 68.38 ±20.57 67.52 ±20.46 0.452 0.675治療后63.49 ±21.73 64.34 ±23.68 62.08 ±23.54 0.376 0.702

表4 3組患兒不良反應發生情況比較[例（%）]

本研究結果顯示，聯合用藥組治療成功例數多于單藥組，但差異無統計學意義（P＞0.05），可能是因為樣本量較少，導致結果存在一定偏倚。3組患兒治療后PGE2，BNP，ET-1均較治療前降低，且C組患兒明顯低于A組和B組（P＜0.05）。提示聯合用藥改善3指標效果優于單藥治療。PGE2具有擴張血管的功能，水平下降可促進PDA關閉[10]；BNP是心室在血流動力學應激下和充血性衰竭情況下分泌的，國內外已有多項研究報道，其可用來預測并診斷PDA，同時還可幫助判斷藥物的治療反應[11-12]。另有研究報道，ET-1水平降低有利于PDA關閉[13]。因此，3指標可作為監測PDA臨床療效的生物學指標?？赡苁且驗椴悸宸覟榍傲邢偎匾种苿?，可促進PDA關閉，而氫化可的松的藥效發揮必須以使用前列腺素抑制劑為前提，二者聯用有協同作用，從而升高了 PDA關閉率[14]。3組患兒治療后 LVESd，LVEDd，LVESV，LVEDV均得到有效控制，且 C組控制效果較A組和B組更佳。表明氫化可的松聯合布洛芬改善早產兒心功能效果優于單用其一治療，究其原因，聯合治療可使PDA關閉，進而減輕左心負荷，減少心功能受損概率[15]。C組不良反應發生率低于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示聯合用藥不會增加不良反應。其原因可能是因為氫化可的松的研究重點在于其遠期不良反應，而本研究結點時間為患兒出院時，尚未對遠期預后進行評估，后續報道將增大樣本量、延長隨訪時間，以期獲取更為可靠、準確的臨床數據。

綜上所述，氫化可的松聯合布洛芬可用于治療PDA早產兒，其機制與改善患兒心功能，降低血清PGE2，BNP，ET-1 水平有關。