經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)聯(lián)合前列地爾治療急性心肌梗死作用機(jī)制臨床研究

李洪林，朱九群

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部／電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072）

急性心肌梗死（AMI）是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死，若不及時(shí)救治會(huì)引發(fā)心力衰竭等嚴(yán)重不良心臟事件[1-2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療AMI常用方法，可疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，有效改善血流狀況，改善心肌血流灌注情況[3]。前列地爾為具有改善微循環(huán)功能的前列腺素類似物，不僅可擴(kuò)張血管，還能溶解血栓甚至逆轉(zhuǎn)血栓形成，據(jù)報(bào)道，其與PCI聯(lián)用可有效改善AMI的臨床療效[4]。部分微小核糖核酸（miRNA）可用于診斷AMI，不僅因其參與心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，而且其外周血水平受心血管疾病患者狀態(tài)的影響，其中miR-208a／b具有組織特異性，其診斷效能優(yōu)于肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶[5-6]。本研究中觀察了PCI聯(lián)合前列地爾冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射治療AMI對(duì)患者心功能，外周血miRNA-208a、miRNA-208b水平及TIMI血流分級(jí)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～70歲；符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；服用硝酸甘油后緩解，需開展PCI手術(shù)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)使用過溶栓類藥物；6個(gè)月內(nèi)接受過PCI手術(shù)；合并腦卒中、嚴(yán)重心力衰竭、心動(dòng)過緩等其他心腦血管疾病。

病例選擇與分組：選擇我院2015年8月至2016年10月收治的AMI患者90例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝45）

1.2 方法

對(duì)照組患者于PCI術(shù)前口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格為每片100 mg）、硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20000542，規(guī)格為每片25 mg），各 300 mg，并靜脈注射肝素鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H31022051，規(guī)格為每支2 mL：12 500 U）2 500 U。觀察組患者在此基礎(chǔ)上于梗死冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端注射前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10980024，規(guī)格為每支 2 mL ∶10 μg）5 ～ 10 μg。隨后均接受PCI手術(shù)，具體方法：采用GE Innova 3100型X線造影系統(tǒng)（美國 GE公司）以JL3.4／JL4.0指引導(dǎo)管經(jīng)橈動(dòng)脈行冠脈造影，3位具有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行測(cè)量、分析，同時(shí)對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）分級(jí)[8](0級(jí)，未發(fā)現(xiàn) IRA前向血流灌注；1級(jí)，發(fā)現(xiàn)IRA存在前向血流，但血流小，無法使遠(yuǎn)端血管充盈；2級(jí)，血造影劑充盈IRA遠(yuǎn)端血管時(shí)間不少于4個(gè)心動(dòng)周期；3級(jí)，血造影劑充盈IRA遠(yuǎn)端血管時(shí)間不超過3個(gè)心動(dòng)周期)。PCI術(shù)后再次行冠脈造影，以IRA分級(jí)達(dá)到3級(jí)為手術(shù)成功。

1.3 觀察指標(biāo)

TIMI血流分級(jí)[9]：0級(jí)，未發(fā)現(xiàn)灌流；1級(jí)，閉塞部位發(fā)現(xiàn)灌流，遠(yuǎn)端未發(fā)現(xiàn)灌流；2級(jí)，遠(yuǎn)端觀察到灌流，但灌流時(shí)間較正常血管長；3級(jí)，完全、快速灌流。分別于術(shù)后24 h，7 d抽取患者外周靜脈血15 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè) N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，嚴(yán)格按試劑盒（廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司）說明書操作。對(duì)左心室進(jìn)行造影，檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采集患者外周靜脈血10 mL，分離血清，采用聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)血清中miRNA-208a和miRNA-208b表達(dá)水平，嚴(yán)格按試劑盒（美國GeneCopoeia）說明書操作。觀察并比較兩組患者各部位組織輕度出血、皮下淤斑等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者TIMI血流分級(jí)比較（n＝45）

表3 兩組患者術(shù)后NT-proBNP和LVEF比較（s，n＝45）

表3 兩組患者術(shù)后NT-proBNP和LVEF比較（s，n＝45）

注：與本組術(shù)后 24 h比較，＃P ＜0.05。

組別NT-proBNP（ng／L） LVEF（% ）對(duì)照組觀察組t值P值術(shù)后24 h 1 285.34 ± 243.65 1 294.25 ± 238.35 0.534 0.489術(shù)后7 d 464.65 ± 97.58＃253.86 ± 62.57＃8.564 0.000術(shù)后24 h 44.65 ± 6.34 45.35 ± 6.27 0.935 0.164術(shù)后7 d 47.95 ± 5.24＃54.27 ± 7.99＃4.643 0.000

表4 兩組患者miRNA-208a和miRNA-208b表達(dá)水平比較（s，fmol／L，n ＝ 45）

表4 兩組患者miRNA-208a和miRNA-208b表達(dá)水平比較（s，fmol／L，n ＝ 45）

注：與本組術(shù)前比較，＃P ＜0.05。

組別miRNA-208a miRNA-208b對(duì)照組觀察組t值P值術(shù)前0.006 96 ±0.001 02 0.007 01 ±0.001 13 0.354 0.757術(shù)后7 d 0.002 75 ± 0.001 24＃0.001 02 ± 0.000 98＃6.342 0.000術(shù)前6.25 ± 1.76 6.31 ± 1.72 0.265 0.813術(shù)后7 d 2.74 ± 0.75＃1.46 ± 0.35＃6.678 0.000

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%)，n＝45]

3 討論

隨著我國老齡化程度日益加深，AMI發(fā)病率逐年升高。PCI為臨床治療AMI的有效方法。但近年來發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后可能出現(xiàn)雖然梗死部位疏通，但微循環(huán)出現(xiàn)障礙，影響心肌組織的有效灌注[9]。TIMI血流分級(jí)可直接反映血流微循環(huán)，而LVEF可反映左心室射血功能，而NT-proBNP是臨床判斷心力衰竭的常用指標(biāo)[10]。前列地爾通過抑制去甲腎上腺素的釋放以舒張平滑肌，抑制血小板活化而調(diào)節(jié)血脂和降低血黏度，從多個(gè)角度促進(jìn)血栓的溶解，改善微循環(huán)[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的TIMI血流分級(jí)顯著優(yōu)于對(duì)照組。與術(shù)后24 h比較，術(shù)后7 d，兩組患者NT-proBNP含量明顯減少，LVEF明顯升高，且觀察組上述指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，顯示PCI術(shù)聯(lián)合前列地爾可更有效地改善血液循環(huán)，改善左心室射血能力。

mRNA是一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子，由21～25個(gè)核苷酸組成，通常靶向一個(gè)或多個(gè)mRNA，通過翻譯水平的抑制或斷裂靶標(biāo)mRNAs而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[12]。miRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖凋亡、脂肪代謝等過程中起重要作用，其中一些可特異性調(diào)控、參與或反映血管的損傷、修復(fù)等，因此，通過檢測(cè)外周血miRNA表達(dá)水平進(jìn)而判斷血管損傷程度是可行的[13]。有研究顯示，AMI患者血清miRNA-208a／b表達(dá)水平顯著升高，多項(xiàng)動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)也表明，心肌受損后血清中miRNA-208a／b表達(dá)水平顯著升高，且兩項(xiàng)指標(biāo)升高的模型大鼠生存率顯著降低[14]。本研究結(jié)果表明，治療后，AMI患者血清中miRNA-208a／b表達(dá)水平顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步提示兩指標(biāo)可用于檢測(cè)心肌受損的程度。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。本研究對(duì)象僅限于來我院就診的患者，樣本量小且未進(jìn)行長期隨訪，前列地爾對(duì)AMI患者開展PCI術(shù)后長期心功能的影響仍需進(jìn)一步研究，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探究。

綜上所述，PCI聯(lián)合前列地爾冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射可用于治療AMI，其機(jī)制與改善血液循環(huán)和心功能，提高TIMI血流分級(jí)及降低外周血miRNA-208a和miRNA-208b表達(dá)水平有關(guān)。