左氧氟沙星治療結核性胸膜炎有效性與安全性Meta分析

石 宇 ，田方圓 ，徐

（1.四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041； 2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

目前，結核性胸膜炎的治療是在一般治療（如臥床休息、營養支持及對癥治療）和抗結核治療基礎上，聯合胸腔積液抽取及胸腔內注射藥物治療，以及輔以糖皮質激素和中藥、中成藥及其他方法治療[1]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，導致耐多藥性肺結核的發病率增加，大部分胸膜炎患者對抗結核藥物不敏感；抽取胸腔積液很困難，操作不當易造成胸廓變形或胸膜粘連等，嚴重影響肺功能。對結核性胸膜炎患者使用左氧氟沙星聯合抗結核藥物，可有效緩解病情，減輕發熱、胸悶、盜汗，促進胸腔積液的吸收，從而減少胸膜粘連概率[2]。本研究中系統評價左氧氟沙星治療結核性胸膜炎的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗；語種限定為中文和英文，無論是否采用分配隱藏或盲法；研究對象符合《肺結核診斷和治療指南》診斷標準[3]；干預措施，對照（C）組僅用標準四聯[HRZE，包括異煙肼（H），利福平（R），吡嗪酰胺（Z），乙胺丁醇（E）]抗結核治療，聯合用藥（T）組在此基礎上加用左氧氟沙星[包括左氧氟沙星用藥持續1周（短療程組）及用藥2周至3個月（長療程組）]；觀察療效及不良反應。

排除標準：非中、英文文獻；重復發表；僅有摘要而未找到全文；數據不全且聯系作者后也無法獲取；無法提取數據。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 CochraneLibrary，EMbase，PubMed，CNKI，CBM，VIP和WanFang數據庫，檢索時限為自建庫至2017年12月。同時，追溯納入研究的參考文獻，并手工檢索會議論文。采用主題詞＋自由詞檢索，中文檢索詞包括“左氧氟沙星”“氧氟沙星”“結核性胸膜炎”“結核性膿胸”等，英文檢索詞包括“Ofloxacin”“Levofloxacin”“Pleurisy，Tuberculous”“Tuberculous Pleurisy”等。

1.3 文獻篩選與納入研究偏倚風險評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選、資料提取和評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對，若遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選：首先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩。資料提取內容包括：納入研究的基本特征，如作者、標題、發表時間、發表雜志等；納入研究對象的基本特征，如年齡、性別、例數等；偏倚風險評價的關鍵要素，如隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪、選擇性報告結果、其他偏倚等；干預措施和結局指標，如干預措施、干預時間、有效率、復發率和不良反應發生率等。采用Cochrane系統評價員手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具[4]對納入研究進行偏倚風險評價。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3統計軟件分析。二分類資料采用比值比（OR）、相對危險度（RR）或危險差（RD）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）、標準均數差（SMD）或加權均數差（WRD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%置信區間(CI)。納入研究間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（α＝0.1），并結合 I2定量判斷異質性。各研究間如無異質性（P ＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型分析；各研究間如有異質性，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

初步檢索共獲得相關文獻503篇，剔重后得到320篇；閱讀題目和摘要初篩后得到35篇，閱讀全文復篩最終獲得18篇，共 1 713例患者[5-22]。其中對照組 421例，試驗組1 292例；試驗組中短療程治療428例，長療程治療419例。納入研究的基本特征見表1和表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的偏倚風險評價

表1納入的9篇文獻中，僅1篇[7]提及采用隨機數字表法，但分配隱藏及是否盲法均末描述；數據均完整；均無選擇性報告研究結果；均不清楚其他偏移來源。表2 納入的 9 篇文獻中，僅 4 篇[15-16，18，22]提及采用隨機數字表法，但分配隱藏及是否盲法均未描述，結果數據均完整，均無選擇性報告研究結果，均不清楚其他偏移來源。偏移風險條形圖見圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 療效評價

有效率：由圖2可見，9個研究[5-13]報道。各研究間無統計學異質性（P ＝0.46，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示，HRZE聯合左氧氟沙星有效率顯著高于 HRZE[RR ＝ 1.19，95%CI（1.13，1.27）， P ＜ 0.001]。

圖1 偏倚風險條形圖

長短療程有效率：由圖3可見，9個研究[14-22]報道。各研究間無統計學異質性（P ＝0.42，I2＝1%），采用固定效應模型分析，結果顯示，HRZE基礎上的短療程和長療程左氧氟沙星的有效率無顯著差異[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.05），P ＝ 0.83]。

圖2 有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 安全性評價

血管炎發生率：由圖4可見，9個研究[14-22]報道。各研究間無統計學異質性（P ＝0.95，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示，短療程組血管炎發生率顯著低于長療程組[RR ＝ 0.44，95%CI（0.25，0.79），P ＝0.006]。

皮疹發生率：由圖4可見，9個研究[17-25]報道。各研究間無統計學異質性（P ＝0.99，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示，短療程組皮疹發生率顯著低于長療程組[RR＝0.54，95%CI（0.30，0.97），P ＝0.04]。

肝毒性發生率：由圖 4 可見，5 個研究[14-16，18，22]報道。各研究間無統計學異質性（P ＝0.76，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示，短療程組肝毒性發生率顯著低于長療程組[RR ＝ 0.16，95%CI（0.06，0.42），P ＝0.002]。

圖3 長短療程有效率的Meta分析森林圖

圖4 長短療程安全性的Meta分析森林圖

中樞神經系統刺激癥狀發生率：由圖4可見，8個研究[14-15，17-22]報道。各研究間無統計學異質性（P＝0.85，I2＝ 0），采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組中樞神經系統刺激癥狀發生率無顯著差異[RR＝0.45，95%CI（0.20，1.00），P ＞ 0.05]。

不良反應發生率：由圖4可見，9個研究[14-22]報道。各研究間無統計學異質性（P ＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型分析，結果顯示，短療程組不良反應發生率顯著低于長療程組[RR＝0.40，95%CI（0.28，0.56），P ＜0.001]。

2.3.3 敏感性分析

長短療程左氧氟沙星對照研究中，分別剔除1篇大劑量（1.5 g／d）左氧氟沙星[15]和 2 篇異煙肼劑量為0.4 g ／d 的 RCTs[14-15]，結果顯示，剔除前后的合并結果并無明顯差異。

2.3.4 發表偏倚分析

左氧氟沙星聯合HRZE與HRZE治療結核性胸膜炎有效率，長短療程左氧氟沙星治療結核性胸膜炎療效及不良反應的漏斗圖分別見圖5至圖7。

圖5 有效率漏斗圖

圖6 長短療程有效率漏斗圖

圖7 不良反應漏斗圖

3 討論

結核性胸膜炎的發病具體機制仍不完全清楚。左氧氟沙星是氧氟沙星的 L-光學異構體，可較好地滲透到人體胸腔積液中，主要作用于結核分枝桿菌DNA旋轉酶A亞單位，并有效抑制結核分枝桿菌DNA復制、轉錄及合成，最終達到抗結核效果，與其他抗結核藥聯用具有一定的協同效果，對部分耐藥性結核分枝桿菌具有較好的殺滅效果[23]。此外，該藥突變耐藥率較低，且不良反應少，與其他抗結核藥無交叉耐藥性，因此是目前臨床治療結核病的主要選擇[24]。

本研究中采用 RR表示合并效應量，Meta分析結果顯示，與HRZE組比較，HRZE聯合左氧氟沙星組有效率更高，長短療程組有效率差異無統計學意義，但短療程組不良反應發生率，以及血管炎、皮疹和肝毒性發生率顯著低于長療程組，而中樞神經刺激癥狀發生率兩組比較無顯著差異。敏感性分析中對長短療程使用左氧氟沙星進行對照研究，分別剔除1篇大劑量左氧氟沙星和2篇大劑量異煙肼的研究，對整個合并效應量并未產生顯著影響，提示穩定性較好。對于結局指標（胸腔積液抽取量和疾病復發率）無法提取數據合并效應量，僅原始研究提及兩組無顯著差異，對于長期的復發率仍需要更多的研究加以驗證。

本研究尚有一定局限性，如檢索文種限定為中英文，只檢索了已公開發表的文獻，未納入灰色文獻，會議論文與作者聯系后仍無法獲取全文的文獻未納入，可能存在發表偏倚；納入文獻全是中文，大多提及隨機，僅部分說明使用隨機數字表法，隨機分配隱藏和盲法均未提及；進行安全性評價，僅納入了RCTs，仍需長期、大樣本的不良反應報告和監測結果證實本研究結果的真實性。

綜上所述，與HRZE治療比較，加用左氧氟沙星治療結核性胸膜炎能獲得更好的療效，長短療程左氧氟沙星療效無明顯差異，但短療程具有較低的不良反應發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述研究尚需開展更多高質量研究予以驗證。