胃食管反流病pH聯合阻抗監測與單純pH監測效果的對比研究

胡志偉，許 輝，汪忠鎬，吳繼敏，湛 瑩，辛榮華，梁 艷，張 玉，戰秀嵐，毛建新

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)已成為一種常見的，甚至危害極大的慢性疾病[1]。反流物(腐蝕性、刺激性和免疫反應性)起始于胃食管交界區，由于其液態、氣態乃至氣液混合的物理特性，只要有足夠的能量，就可以突破薄弱的抗反流屏障進一步到達食管、口腔、氣道、鼻腔、咽鼓管等相連的反流通道，繼而引起一系列癥狀，故亦可稱為胃食管氣道反流性疾病(gastroesophagus airway reflux disease，GARD)或綜合征。GARD表現非常多樣，可表現為典型GERD、反流性胸痛、反流性口腔疾病、反流性咽喉炎、反流性咳嗽、反流性哮喘、反流性喉痙攣和反流性誤吸等，并且可引起反流相關的炎性反應、黏膜損傷、癌前病變乃至腫瘤等而造成診斷困難，而反流監測是診斷GERD的重要專科檢查手段，是目前診斷GERD的“金標準”[2]。酸反流在GERD發病中有重要的意義，24 h pH監測可準確反映GERD患者酸反流暴露情況，然而部分GERD患者并無明顯反酸和燒心癥狀，并且還有部分患者的癥狀充分抑酸治療效果不佳，進一步研究發現酸反流并不是GERD的惟一原因，弱酸反流甚至堿反流，以及反流高敏感等在GERD的發病中也具有非常重要的作用[3]。24 h pH聯合阻抗監測(multiple channel intraluminal pH-impedance reflux monitoring，MII-pH)增加的阻抗技術結合同步pH監測可以區分酸性及非酸性反流，并且進一步判斷反流物的性質(氣體或液體)，以及明確反流物的運動方向和距離，理論上可彌補單純pH監測的不足。本研究通過統計和比較MII-pH監測的pH通道和阻抗通道的各主要反流指標的陽性率，探討MII-pH監測相對于單純pH監測的優點。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究為前瞻性單中心研究，納入2015-06至2017-06在我院胃食管反流病科行GERD評估的患者，年齡≥18歲，符合如下條件：(1)問卷調查評估有反酸、燒心、噯氣和胸痛等食管內GERD癥狀，合并或不合并咳嗽、哮喘(喘息、憋氣和胸悶氣短)和咽部異物感等食管外癥狀，臨床診斷為GERD；(2)病程大于3個月；(3)于本中心的首次 24 h MII-pH監測的結果。排除條件：(1)有上消化道手術史(包括食管部分切除、胃大部切除、胃底折疊術和食管賁門射頻術等)、上消化道腫瘤和賁門失弛緩癥等；(2)其他類型或其他品牌的反流監測；(3)未成功完成監測(機器故障或中途停止監測)。

1.2 MII-pH檢查 采用ZepHr 數據采集記錄器(Sandhill Scientific, Inc.)和6MII-1pH電極導管(InSIGHT Model S980000/ZAL-BL-48E)。停用抗反流藥物7 d以上，禁食6 h以上，進行食管高分辨率測壓檢查確定LES下緣與鼻孔距離后經鼻插入監測導管，1個pH電極位于食管下括約肌上緣5 cm， 6個阻抗通道位于食管下括約肌上緣3～17 cm(圖1)。調整ZepHr MII-pH監測便攜系統后記錄反流數據，指導和要求所有患者同步記錄監測期間的飲食，直立位、臥位及1～3個GERD主要癥狀的出現時間，在監測期間飲食及活動如平常。監測記錄數據處理采用BioVIEW反流分析軟件(Sandhill scientific)進行統計分析。

圖1 6MII-1pH電極導管相對于食管高分辨率測壓檢查放置位置

1.3 觀察指標和診斷標準

1.3.1 pH通道 以pH<4為閾值并認定酸性反流事件發生，并符合持續時間>5 s，若食管持續pH<4，則將pH下降1個單位并符合持續時間>4 s，即定義酸反流事件；酸反流事件次數(number of acid episodes)=立位(upright)酸反流事件次數+臥位(recumbent)酸反流事件次數；DeMeester積分≥14.7為陽性，14.7～50為輕度病理性酸反流，51～100為中度，>100為重度；酸反流時間百分比(acid exposure time, AET)定義為pH通道測得的pH<4 的時間占總監測時間的百分比，AET≥4.2%則為陽性；pH通道陽性定義為DeMeester積分陽性或AET陽性。

1.3.2 阻抗通道 反流物類型分為pH<4 的反流為酸反流、pH 4～7為弱酸反流、pH>7為弱堿反流。反流物性狀分為液體反流和氣體反流：液體反流，從最末端的阻抗通道起逆行出現至少兩個連續的阻抗通道的阻抗值下降>50%，且持續至少3 s；氣體反流，兩個以上連續的阻抗通道出現阻抗值迅速增加(3 kΩ/s)>5000 Ω。反流總次數(All Reflux)≥73次為陽性；食團暴露時間百分比(bolus exposure time，BET)為阻抗通道測得的反流時間占總監測時間的百分比，超過1.4%為陽性。癥狀相關性分析：可分為與反流事件相關及與反流事件無關，采用癥狀指數(symptom index，SI)和癥狀相關概率(symptomassociation probability，SAP)進行評估，如果SI ≥50% 或SAP≥95% 視為陽性。反流總量陽性：反流總次數陽性或BET陽性；阻抗通道陽性：反流總次數陽性、BET陽性或癥狀相關性陽性。

1.3.3 MII-pH監測陽性 pH電極監測陽性或阻抗通道監測陽性。

2 結 果

2.1 一般資料 最終共納入分析的MII-pH結果為1780例，男889例(49.9%)，女891例(51.1%)，年齡18～87歲，平均(51.6±12.9)歲，其中18～39歲326例(18.3%)，40～59歲848例(53.3%)，≥60歲506例(28.4%)。監測前問卷統計各反流癥狀的總例數，監測后記錄到相應癥狀的例數和各癥狀相關性陽性的例數見表1。1780例患者中有反酸、燒心、噯氣、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部異物感等癥狀的患者的比例分別為57.6%、58.7%、74.0%、14.5%、25.2%、20.8%和30.3%；41.4%的患者僅有消化道癥狀，如反酸、燒心、噯氣和(或)胸痛等；13.8%的患者僅有氣道癥狀，如咳嗽、哮喘和(或)咽部異物感等，43.7%的患者同時合并消化道和氣道癥狀。有相應癥狀的患者在監測期間記錄到反酸、燒心、噯氣、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部異物感等癥狀的比例分別為56.5%、50.4%、23.5%、39.5%、43.1%、40.5%和30.0%，12.5%的患者沒有記錄任何癥狀。

表1 胃食管反流病1780例患者不同癥狀的相關指標統計 (n;%)

2.2 pH通道 1780例患者DeMeester積分平均為11.7±19.9(0.8～315.6)，病理性酸反流的陽性率為25.4%，其中輕度、中度和重度病理性酸反流的比例分別為85.0%、12.6%和2.4%；1780例患者的AET值為(0～90.5)%，平均為(3.3±6.1)%，AET的陽性率為24.2%；1780例患者pH通道的陽性率(DeMeester積分陽性或AET陽性)為26.3%，DeMeester積分陽性率和AET陽性率的McNemar卡方檢驗P<0.001，Kappa=0.922>0.8(表2)；1780例患者酸反流事件次數為0～181次，平均(14.0±15.6)次，其中立位和臥位酸反流事件次數的平均值分別為10.6±12.4(0～102)和3.5±6.2(0～91)次，立位和臥位酸反流事件次數相比有統計學差異(P<0.001)，其中立位酸反流事件次數大于臥位的患者為1257例(70.6%)，相等為266例(14.9%)，小于為257例(14.4%)。

2.3 阻抗通道 1780例患者反流總次數的平均值為(55.8±37.8)次，反流總次數的陽性率21.5%，其中酸反流次數、弱酸反流次數、弱堿反流次數、酸性氣體反流次數、弱酸性氣體反流次數和弱堿性氣體反流次數的平均值分別為(19.0±19.4)、(18.8±15.4)、(2.7±7.0)、(2.1±5.1)、(11.4±11.9)和(1.8±4.6)次，液體酸反流和弱酸反流次數相比無統計學差異(P=0.392)，液體酸反流和非酸反流次數(21.5±18.3)相比有統計學差異(P<0.001)，液體酸反流和氣體反流次數(15.4±15.4)相比有統計學差異(P<0.001)。

1780例患者中至少有1個主訴癥狀與反流事件相關的陽性率為53.0%，其中反酸(1026例)、燒心(1045例)、噯氣(1318例)、胸痛(258例)、咳嗽(448例)、哮喘(370例)和咽部異物感(540例)癥狀相關性的陽性率分別為33.6%(345例)，28.6 %(299例)、60.0%(277例)、20.9%(54例)、23.4%(105例)、24.3%(90例)、和16.5%(89例)；1780例患者的BET值平均為(2.0±2.6)%(0～24.9%)，BET的陽性率為40.3%；1780例患者反流總次數陽性或BET陽性(反流總量陽性)的患者比例為42.7%，反流總次數陽性率和BET陽性率的McNemar卡方檢驗P<0.001，Kappa=0.469；阻抗通道的陽性率(反流總量陽性或癥狀相關性陽性)為69.0%，反流總量陽性率和癥狀相關性陽性率的McNemar卡方檢驗P<0.001，Kappa=0.159(表3)。

2.4 阻抗通道和pH通道的對比 阻抗通道和pH通道的酸反流次數相比有統計學差異(P<0.001)和顯著統計學相關性(r=0.904>0.9，P<0.001)。反流總量陽性或pH通道陽性的患者比例為48.1%。癥狀相關性陽性或pH通道陽性的患者比例為64.0%，癥狀相關性陽性率和pH通道陽性率的McNemar卡方檢驗P<0.001，Kappa=0.120≤0.2(表4)；MII-pH監測的陽性率(阻抗通道陽性或pH通道陽性)為71.3%，阻抗通道陽性率和pH通道陽性率的McNemar卡方檢驗P<0.001，Kappa=0.200≤0.2(表5)。男性和女性患者的MII-pH監測的陽性率分別為75.7%和66.9%，二者有統計學差異(P<0.001)。在18～39歲、40～59歲和≥60歲年齡段pH通道監測的陽性率分別為17.8%、23.5%和37.0%，3個年齡段組之間有統計學差異(P<0.001)；3個年齡段組阻抗通道的陽性率分別為66.3%、68.2%和72.3%，年齡段組之間無統計學差異(P=0.134)(表6)。

表2 胃食管反流病pH通道的DeMeester積分與AET檢查結果比較

表3 胃食管反流病阻抗通道的反流總量陽性與癥狀相關性陽性的對比

表4 胃食管反流病pH通道陽性與阻抗通道的癥狀相關性陽性的對比

表5 胃食管反流病pH通道陽性與阻抗通道陽性的對比

表6 胃食管反流病不同年齡段患者之間pH通道和阻抗通道監測的陽性情況比較 (n；%)

3 討 論

質子泵抑制藥(proton pump inhibitor, PPI)等抑酸藥物可緩解70%～80%糜爛性和50%～60%非糜爛性GERD患者的典型癥狀，亦可明顯改善部分患者的咳嗽、哮喘等食管外癥狀[4]，表明酸反流在GERD發病中的重要作用，食管pH監測能夠從客觀上反映出酸反流的特征而成為GERD的重要檢查手段。本組患者pH通道DeMeester積分的陽性率為25.4%，其中絕大多數(85.0%)為輕度病理性酸反流，少部分為中度和重度(12.6%和2.4%)。有研究顯示AET>4.2%作為酸反流診斷標準可提高GERD診斷的敏感度而不降低診斷的特異度[5, 6]，本研究亦顯示DeMeester積分陽性率結合AET陽性率可把pH監測的陽性率提高至26.3%，并且二者的陽性率一致性非常高(Kappa=0.922>0.8)。本組患者pH通道的結果顯示多數患者(70.6%)的酸反流事件多發于直立位。由于人體直立位時食管亦為直立位，交感神經優勢，多為活動體位，且有助于氣體向上反流。而臥位時食管接近水平位，副交感神經優勢，且多為休息和睡眠體位，表明食管的位置、自主神經狀態、反流物狀態，以及活動狀態導致的胸腹腔壓力頻繁改變等可影響反流的發生。還有研究顯示男性、肥胖(BMI≥25)亦是反流危險因素[7]。另外，有研究顯示糜爛性食管炎較非糜爛性反流病的酸反流明顯增加，而非糜爛性反流病的弱酸反流所占百分比明顯高于糜爛性食管炎[8]。

MII-pH監測增加了阻抗通道，可同時監測酸性和非酸性反流(pH>4的反流事件)、反流物的性質(液體或氣態)和癥狀相關性等反流參數，有助于提高GERD的診治水平[8, 9]。本組患者阻抗通道檢出的液體酸反流次數與pH通道檢出的酸反流事件次數一致性非常高(r=0.904>0.9)，且檢出率明顯增高(P<0.001)。本組患者阻抗通道檢出的液體非酸反流次數顯著高于液體酸反流，同時還存在相當多的氣體反流，但次數顯著低于液體酸反流。表明與單純pH監測相比，MII-pH監測不但進一步提高了酸反流的檢出率，而且還檢出了單純pH監測所不能檢出的大量非酸反流和氣體反流，大大彌補了單純pH監測的缺陷。有研究發現酸反流和非酸反流均為病理性咽喉反流的重要病因[10]，咽喉反流的患者通常有更多的高位反流暴露，并且常常有非酸反流，pH-阻抗檢查對咽喉反流患者意義重大并可用于指導抗反流手術患者的選擇，提高手術的成功率[11, 12]，另有MII-pH監測的研究顯示對于PPI難治性的GERD癥狀與酸反流相關的患者僅為37.7%，而其他患者的癥狀則可能與非酸反流及氣體反流密切相關[13]，上述的研究表明MII-pH監測對非酸反流和氣體反流的檢出有重要臨床意義。

SI>50%或SAP>95%均可視為阻抗檢查結果陽性[14]，并且可有效預測患者對抗反流治療的預后[15]。本組患者癥狀相關性的陽性率為53.0%，結合阻抗通道的反流總量的陽性率(42.7%)或pH通道的陽性率(26.3%)MII-pH監測的陽性率提高到71.3%，但是癥狀相關性的陽性率顯著高于反流總量和pH通道的陽性率均且一致性差(P<0.001，<0.001；Kappa=0.159≤0.2，0.120≤0.2)，表明有部分患者雖然反流總量或酸暴露異常，但患者對反流事件不敏感而出現反流事件與癥狀相分離的現象(16.1%，9.3%)，而另有相當多的患者雖然反流總量或酸暴露正常，但患者對反流事件(酸或非酸)處于高敏感狀態(26.3%，36.0%)。研究顯示對于單純燒心癥狀，MII-pH的應用可提高GERD的診斷率，并識別出GERD的亞型，如非糜爛性反流病、食管高敏感和功能性燒心[16, 17]。最近ROME IV標準引入的一種新的功能性食管疾病稱為反流高敏感，它的主要特點是胃鏡檢查和食道活檢正常，食管pH檢查正常，然而MII-pH檢查存在患者的燒心癥狀和反流事件之間密切相關的證據。反流高敏感強調在正常食管酸暴露的背景下癥狀與酸性或非酸性反流事件相關性陽性，不管是否正在接受PPI治療[18]，表明MII-pH已成為診斷反流高敏感的關鍵技術[14]。同時需要強調的是，與其他研究[8, 16]相比，本研究全面評估了GERD患者食管內癥狀和食管外癥狀，絕大多數患者的GERD主訴癥狀超過一個，其中一個癥狀相關性陽性即可計入陽性結果，故本組患者的MII-pH陽性率明顯高于其他研究。所以在結果解讀時應對每個GERD主訴癥狀分別進行分析，注意分別分析患者最希望改善的主要癥狀和對患者生活影響不大的次要癥狀的癥狀相關性。

由于MII-pH檢查不能直接監測氣道中的反流事件，故反映反流發生時間和癥狀發生時間的吻合程度的癥狀相關性(SI和SAP)評估對于食管外癥狀的評估顯得格外重要。本組患者反酸、燒心、噯氣、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部異物感等癥狀相關性的陽性率分別為33.6%，28.6 %、60.0%、20.9%、23.4%、24.3%、和31.3%，表明通過癥狀相關性分析不但可以對燒心癥狀進行分型，對非心源性胸痛進行鑒別，而且可以對反流性咳嗽、反流性哮喘和反流性咽炎進行確診。另有研究顯示，反流性咳嗽的患者與正常對照相比，不但近端反流次數，以及氣體反流、液體反流和混合反流次數差異均顯著增高，而且癥狀相關性與總反流次數、總弱酸反流次數與總弱堿反流次數呈正相關[19]。然而癥狀相關性評估依賴于檢查過程中癥狀記錄以及檢測裝置的精準度。

需要注意的是，本組有反酸、燒心、噯氣、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部異物感等癥狀的患者在監測期間記錄到相應癥狀的比例分別為56.5%、50.4%、67.1%、39.5%、43.1%、40.5%和30.0%，可見約半數GERD相應癥狀沒有在監測期間出現或被患者記錄到。故需要強調的是，無論單純pH還是MII-pH監測，其監測結果均受多種因素的干擾而導致檢查結果出現假陰性，如，盡管患者在檢查之前沒有使用或被要求停用PPI等抑酸藥7 d以上后進行檢查，但在監測期間有部分患者的反流或癥狀仍處于緩解或部分緩解期，部分患者因監測導管帶來不適而減少了進食和活動，還有部分患者在監測過程中不能很好理解和執行對體位、進食和癥狀的及時記錄等，以及檢測裝置的精確度、未知故障和固有缺陷等均可而導致檢查結果變異。有研究通過對典型GERD行48 h無線pH監測發現第1天的癥狀相關性和第2天癥狀相關性的陽性率存在顯著差異，重復性不佳[20]，同樣反流相關性哮喘、慢性咳嗽和喉炎患者的異常pH監測的結果也有很大的變異性[21-23]。故在對檢查結果進行解讀時應詳細詢問患者檢查期間的情況及排除監測裝置的可能誤差。另外，有報道認為MII-pH監測指標陽性閾值的設定過高也是造成假陰性的原因之一[24]，故單次MII-pH監測陰性并不能排除GERD的診斷。有研究報道通過MII-pH監測同步咳嗽聲或食管內壓力監測可消除的主觀報告的咳嗽帶來的誤差，可能使反流事件和咳嗽的關系得到更準確的評估[25, 26]。另外，下列情況亦可造成假陽性，如，軟件在自動分析圖形時未能正確識別各種影響因素造成的偽像[27]，以及pH電極放置過低甚至進入胃內。故解讀MII-pH監測結果時應該將pH通道和阻抗通道的檢查結果互相參照，如果兩者的檢查結果相差非常大，那么應該警惕其中一種通道可能存在誤差。另外，對于GERD患者的評估不應局限于MII-pH監測，而應該結合患者的臨床特點、胃鏡、食管高分辨率測壓，以及對PPI等藥物的反應性等進行綜合判斷[2, 14]。

本研究的pH通道顯示隨年齡段的增加患者異常食管酸暴露的陽性率顯著增高，組間有統計學差異，而阻抗通道顯示隨年齡段的增加患者阻抗監測(包括酸反流、非酸反流和癥狀相關性)的陽性率略有增高，但組間無統計學差異。本中心的胃鏡研究亦顯示老年GERD患者的食管炎和食管裂孔疝檢出率顯著增高[28]。國內的一項研究顯示年輕人患者的GERD癥狀較老年患者癥狀表現更為頻繁且嚴重程度更大，提示年齡越小對GERD感覺耐受性可能越低，從而對生活質量影響越大[29]。上述研究表明老年GERD患者的酸暴露、食管黏膜損傷及抗反流解剖學改變更為嚴重，而非老年患者的非酸反流和反流高敏感則更為明顯。導致老年患者GERD發病率高且病情較重的可能原因包括：老年患者的食管動力和解剖學障礙(如食管裂孔疝等)更嚴重，感覺下降，唾液分泌減少，肥胖率更高，以及老年患者的合并癥(如糖尿病、帕金森病等)及合并癥用藥(如減壓藥等)更多[30]。

MII-pH監測較單純pH監測對酸反流事件的檢出一致性非常高，并且更為敏感。MII-pH監測通過阻抗通道對非酸反流和氣體反流的檢測可顯著提高GERD患者的檢出率，并通過癥狀相關性分析可進一步提高GERD乃至反流(酸和非酸)高敏感(食道和氣道)患者的檢出率。另外，老年GERD患者酸暴露更為嚴重，而非老年患者對反流事件更為敏感。