補陽還五湯輔治早期糖尿病腎病的療效及對腎纖維化、氧化應激反應的影響

冷偉，劉春瑩,馮露夷,陳磊鑫,尚乘

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是臨床2型糖尿病患者最重要的合并癥之一，隨著我國糖尿病患者人群基數增加，DN的發生率也迅速攀升[1-2]。隨病情發展可出現嚴重腎功能異常甚至進展至腎功能衰竭，積極防治早期糖尿病腎病(early diabetic nephropathy，EDN)可有效逆轉患者的腎功能損傷并優化最終治療結局，是目前臨床研究的重點。EDN的治療目前以西醫為主，除了飲食及運動等生活方式的調節外，主要依靠口服降糖藥或者注射胰島素來控制血糖、抑制持續高血糖或者劇烈血糖波動對腎功能的持續傷害[3]。經常規西醫治療后部分患者仍出現腎功能損傷進展，故許多學者推薦加入中成藥進行聯合治療，以期利用中藥制劑多靶點治療改善EDN病情。本文回顧性分析EDN患者的治療方案，從宏觀療效、腎纖維化、全身氧化應激等方面探討補陽還五湯輔助治療對EDN患者病情的影響，以期明確日后該藥物作為EDN常規輔助用藥的可行性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月—2018年5月陜西中醫藥大學附屬醫院收治的早期糖尿病腎病患者68例為研究對象,均符合“糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)”[4]中對于早期糖尿病腎病的診斷標準。根據治療方法不同分為西醫對照組(n=35)和補陽還五湯組(n=33)。西醫對照組中男19例，女16例，年齡42～77(63.92±11.84)歲；2型糖尿病病史8～21(14.82±5.01)年;合并冠心病10例，糖尿病眼病7例，糖尿病周圍神經病變18例。補陽還五湯組中男18例，女15例，年齡44～79(63.76±12.61)歲；2型糖尿病病史9～19(14.52±4.93)年；合并冠心病11例，糖尿病眼病6例，糖尿病周圍神經病變16例。2組患者在性別、年齡、2型糖尿病病史、其他糖尿病并發癥情況等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準 (1)首次確診EDN，既往未經相應治療；(2)年齡<80歲；(3)2型糖尿病規律治療≥1年。排除標準：(1)既往有補陽還五湯服用史；(2)長期服用糖皮質激素；(3)合并甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、類風濕性關節炎等其他內分泌疾患；(4)合并腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等其他病因所致腎功能異常。

1.3 治療方法 2組EDN患者均接受包括飲食控制、運動調節、口服降糖藥二甲雙胍，控制空腹血糖 6～8 mmol/L，餐后2 h血糖8～10 mmol/L。西醫對照組患者接受常規西醫治療；補陽還五湯組患者在西醫對照組治療基礎上加入補陽還五湯進行聯合治療，方藥如下：生黃芪120 g，當歸尾6 g，赤芍5 g，地龍、川芎、紅花、桃仁各3 g。合并陰津不足者加沙參、麥冬各10 g；合并肝郁氣滯者加柴胡、郁金各10 g；合并陰虛火旺者加麥冬、地骨皮10 g；合并腰膝酸軟者加桑寄生、杜仲各10 g。加水800 ml煎煮至150 ml，早晚飯后溫水送服，2組均持續治療8周。

1.4 療效判定標準 治療8周后，參照文獻[5]評估2組患者的治療效果，顯效:臨床癥狀基本消失，尿蛋白減少(++)，血液流變學指標顯著改善;有效:臨床癥狀較治療前有所減輕，尿蛋白減少(+)，血液流變學指標較治療前有所改善; 無效: 臨床癥狀及尿蛋白均未發生明顯改變甚至出現惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 觀察指標及方法

1.5.1 腎纖維化指標含量檢測: 治療前、治療8周后，留取2組患者的空腹外周血標本5.0 ml，3 000 r/min離心10 min，取血清備用，采用放射免疫試劑盒檢測血清中腎纖維化指標層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)含量。

1.5.2 氧化應激指標含量檢測： 采用酶聯免疫試劑盒檢測血清中氧化應激指標髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量。

2 結 果

2.1 2組近期療效比較 治療8周后，補陽還五湯組患者的治療總有效率為96.97%，高于西醫對照組患者的80.0%(P<0.05)，見表1。

表1 2組近期療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清腎纖維化指標比較 治療前，2組患者血清中腎纖維化指標LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C含量差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，2組患者血清中LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C的含量均低于治療前(P<0.01)；且補陽還五湯組血清中LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C含量低于西醫對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 治療前后血清氧化應激指標比較 治療前，2組患者血清中氧化應激指標MPO、MDA、GSH-Px、SOD含量差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，2組患者血清中MPO、MDA含量低于治療前，GSH-Px、SOD含量高于治療前；且補陽還五湯組血清中MPO、MDA含量低于對照組，GSH-Px、SOD的含量高于對照組(P<0.01)，見表3。

3 討 論

EDN的原發病是糖尿病，中醫將其歸于“消渴腎病”“尿濁”等范疇，先天不足、五臟虛弱是該病的內在基礎，同時七情失調、勞欲過度在病情進展中產生重要影響，這與現代醫學認為DN發生是遺傳因素、后天環境共同影響所致的論點吻合[6-7]。糖尿病患者進展至EDN時可出現“燥熱之邪耗傷真氣，腎失于封藏，精微下泄而見蛋白”。同時腎陰虧損可致氣虛血運無力、脈道不充、血行澀滯，易致瘀阻腎絡、貫穿于疾病全過程[8]。補陽還五湯是益氣活血方中極具代表性的一種，已用于腦卒中、冠心病等氣虛血瘀性疾病的治療，鑒于EDN的病機為腎氣虛所致脈絡瘀滯，與補陽還五湯的藥理學作用吻合，故可作為該病治療的方劑之一。

補陽還五湯由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等多味中藥聯合制成，方中生黃芪為君藥，補益元氣、瘀去絡通；當歸尾為臣藥，活血通絡而不傷血；赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁均為佐藥，其中赤芍、川芎、紅花活血祛瘀，地龍通經活絡，諸藥共奏補氣、活血、通絡之功效[9-10]。補陽還五湯作為輔助用藥與常規西醫療法共同用于臨床EDN患者的治療，發現其治療總有效率提升至96.97%，顯著高于對照組患者的80.00%，說明補陽還五湯聯合西醫治療可有效提升EDN患者的治療效果。上述結果出現的原因與補陽還五湯的補氣通絡等作用直接相關，從現代藥理學角度解釋可能與以下機制相關：(1)黃芪中的有效成分黃芪多糖等可降低葡萄糖符合并最終降低機體血糖水平[11]；(2)黃芪中所含豐富的硒元素可保護腎小球電荷屏障及基底膜機械屏障，減少尿蛋白[12]；(3)桃仁、紅花、當歸等改善人體微循環，增加腎小球血流量。

EDN患者已經存在腎小球纖維化，主要表現為細胞外基質增多。高糖環境下多種膠原聚集于腎小球細胞外、正常分解代謝速度減慢，共同導致腎小球基底膜增厚，是導致腎小球濾過功能異常以及EDN患者出現蛋白尿的主要原因之一[13-15]。補陽還五湯組治療8周后血清中LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C含量較對照組低，LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C是目前臨床研究應用最多的腎纖維化指標，有研究證實在EDN患者血清中存在上述指標含量的異常增高，上述結果也直接說明補陽還五湯輔助治療可進一步降低機體腎纖維化指標含量，有效抑制EDN患者的腎纖維化進程。具體結果的出現可能與補陽還五湯優化機體微循環、增加腎臟血流量后加速腎小球細胞外基質的代謝作用相關。

機體氧化應激反應已經被證實是EDN患者出現腎纖維化的本質原因之一，高糖狀態啟動脂質過氧化反應并導致大量氧化產物合成并聚集于腎小球局部，

表2 2組血清腎纖維化指標含量的比較

表3 2組血清氧化應激指標含量的比較

同時抗氧化物質大量消耗并處于相對低水平，促使下游各種致纖維化因子表達、加速腎臟纖維化進程[16-19]。補陽還五湯組患者治療8周后血清中MPO、MDA含量降低，GSH-Px、SOD含量升高。MPO、MDA是典型的氧化代謝產物，GSH-Px、SOD則是具有抗氧化作用的物質，本研究結果證實補陽還五湯輔助治療可進一步抑制EDN患者的全身氧化應激程度，這與該方劑中黃芪積極的降糖作用以及其他有效成分優化患者血液流變學狀態、減少血液高凝狀態所致組織缺氧等均密切相關，葉程程等[20]的研究中也證實了補陽還五湯各味中藥的上述作用。

綜上所述，EDN患者在西醫治療同時接受補陽還五湯輔助治療，在提升整體治療有效性的同時可積極抑制患者的腎纖維化及全身氧化應激程度。補陽還五湯是一種可顯著改善EDN病情的中藥，有望打破目前該病治療的瓶頸。但本研究收集病例數相對較少，可能對最終數據的準確性產生一定影響，有待后續進一步大樣本研究再次明確該結論。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

冷偉、陳磊鑫、尚乘:參與研究構思、選擇課題、課題設計、論文撰寫及論文修改；劉春瑩、馮露夷:參與數據獲取、統計分析