周期性睡眠腿動和心血管疾病的研究進展

王婧婷 謝江 戴添馨 羅來智 巴哈丁努爾 劉菁

周期性睡眠腿動(periodic limb movements in sleep，PLMS)是一種與睡眠相關的異常肢體活動，表現為在睡眠過程中間斷出現的大腳趾有節奏地背曲，踝關節趾曲，偶有膝關節和髖關節的屈曲[1]。一般認為頻繁的PLMS，如周期性睡眠腿動指數(periodic limb movement index，PLMI)≥15 次/h 可能與軀體疾病的發生和預后相關[2]。頻繁發生的PLMS若合并睡眠障礙、白天嗜睡、情緒改變等癥狀時，考慮診斷周期性肢體活動癥(periodic limb movement disorder，PLMD)。不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)是另一種常見的睡眠相關肢體運動障礙，表現為休息時下肢難以抑制的不適感，運動和按摩后可暫時緩解。盡管RLS 診斷并不依賴于睡眠監測發現 PLMS，但是 80% ～ 90%的 RLS 患者存在PLMS[3]。服用多巴胺激動劑(RLS 和PLMD 治療藥物)后，PLMS 顯著減少顯示 PLMS、PLMD 和 RLS 三者密切關聯，且都與中樞神經多巴胺能系統功能障礙有關[4-5]。PLMS 可導致自主神經紊亂、 睡眠剝奪、 心率變異度(heart rate variability，HRV)下降，因此也可能與心血管疾病的發病和預后密切相關[1]。本文將從PLMS 流行病學，其導致心血管疾病的病理生理學機制，以及PLMS 與心力衰竭、冠心病、高血壓和房顫的研究進展進行評述。

1.周期性睡眠腿動流行病學特點

大眾人群 PLMI ＞15 次/h 的發生率僅為 7.6%，但是PLMS 的發生率隨年齡增長而顯著增加，例如僅有1.2%的兒童睡眠中可出現＞5 次/h 的PLMS，成年人PLMS 發生率約為4% ～11%，而高達45%以上的老年人睡眠中可出現＞5 次/h的PLMS[2，6-7]。不同種族間的PLMS 發生率也有顯著差異，如美國白人兒童PLMS 發生率明顯高于非洲裔兒童，但目前比較缺乏亞裔人群PLMS 的流行病資料[8]。大量研究證實，心血管疾病患者PLMS 發生率顯著高于健康對照人群[9-12]：18%原發性高血壓患者存在PLMS，并與高血壓的嚴重程度相關；高血壓病3 級患者PLMS 發生率甚至高達36.4%[9]。多于30%的心臟移植患者PLMI＞15 次/h[10]；約20%的心力衰竭患者存在頻繁的 PLMS(PLMI 均值為 35 次/h)[11]。50%以上的心力衰竭伴潮式呼吸的患者PLMI＞25 次/h，且1/3 的患者 PLMI＞50 次/h[12]。

2.周期性睡眠腿動導致心血管疾病的病理生理學機制

PLMS 患者常常在睡眠開始階段因腿動引起覺醒，造成睡眠起始和維持障礙，破壞睡眠結構，導致睡眠剝奪。此與阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)所導致的睡眠剝奪不盡相同，后者常由睡眠期間頻繁發生的呼吸事件和覺醒所致，多導致睡眠維持障礙。值得關注的是，有研究認為PLMS 引起的睡眠片段化和睡眠剝奪，可能與全身氧化應激、炎癥反應及交感神經興奮性增高有關，因此可能導致心血管疾病發生[13]。

HRV 檢測顯示PLMS 發生過程中，反映交感神經活性的低頻/高頻值顯著增加，且與 PLMS 間歇時間成反比，即PLMS 越頻繁，交感激活越明顯[14]。在Lisa 及其同事的研究中，PLMD 患者vs.健康對照人群和PLMS 發生時vs.PLMS發生間歇，低頻/高頻值均升高，顯示自主神經紊亂產生于PLMD 患者腿動爆發階段，而非靜息期[15]。有趣的是，低頻在腿動爆發前53 s 已開始逐漸增加并于腿動后約50 s 至高峰，顯示在腿動前交感神經活性已升高[16]。因此，交感神經激活不僅是腿動的結果，也可能是誘因。相似的結果也見于Raffaele 的研究中：腿動之前患者心率已逐漸上升，并于腿動后至高峰[17]。另有研究顯示腿動患者減壓反射效率降低，因此可能導致心率和血壓更大幅的波動[18]。同時，PLMS 導致患者睡眠結構破壞，N3 期睡眠顯著減少，因此自主神經“恢復困難”[19]。綜上所述，交感神經亢進和迷走活性減退可能是腿動導致心血管系統損害的最重要機制。

3.周期性睡眠腿動和心力衰竭

心力衰竭患者PLMS 檢出率高，且與心功能惡化程度相關[20-21]。我們的研究顯示，LVEF ＜45% 的患者 PLMI 和周期性肢體活動覺醒指數(periodic limb movement arousal index，PLMAI)均明顯高于LVEF 正常的心力衰竭患者[22]。PLMS 發生過程中伴隨交感激活，心率和血壓的劇烈波動，不利于正常心臟結構和功能的維持。在一項對218 例心力衰竭患者開展的前瞻性隊列研究中，PLMI≥5 次/h 是患者死亡的危險因素(校正年齡、睡眠呼吸暫停等重要混雜因素后)[21]。我們最新的研究顯示，LVEF＜45%的心力衰竭并中樞性睡眠呼吸暫停患者使用自適應伺服通氣(adaptive servo ventilation，ASV)治療后PLMS 大幅度增加。研究并不能認定ASV 增加了PLMS[22]，合理的推斷是心力衰竭患者同時存在大量PLMS 和睡眠呼吸暫停，但是頻繁發生的呼吸事件往往掩蓋PLMS，如重度中樞性睡眠呼吸暫停的患者PLMS 反而比正常人少。使用ASV 解除呼吸事件之后，原來被抑制的PLMS 再次出現并且反跳。應用ASV 對收縮期心力衰竭進行治療的研究發現，ASV 可能給LVEF＜45%的患者帶來潛在風險，需要進一步研究證實ASV 治療后出現的PLMS 是否會增加心力衰竭患者的心血管疾病風險，甚至抵消ASV 治療所帶來的益處[23]。

4.周期性睡眠腿動和冠心病

在一項對2 911 例社區老年男性開展的睡眠障礙(sleep disorders in older men study，MrOS Sleep) 研究，PLMI ≥30次/h 和 PLMAI ≥5 次/h 的患者分別比 PLMI＜5 次/h 和 PLMAI＜1 次/h 的患者，4年隨訪期間冠心病發生率高 2 倍和1.26 倍[24]。在 Li 對女性人群的研究中，RLS 發病超過 3年的患者比病程較短者和無RLS 的對照人群總冠心病和非致死性心梗風險均大幅增加[25]。同樣的結果亦見于美國睡眠與心臟健康研究(sleep heart health study，SHHS)：有嚴重癥狀的RLS 與冠心病發病相關，老年患者尤甚[26]。

PLMS 導致血壓反復波動造成內皮損傷、血管收縮，引起機械性損害。同時PLMS 相關交感激活促進炎癥介質釋放，增加脂肪分解和糖酵解，加劇內皮損傷和動脈硬化的風險[24]。值得關注的是，研究亦發現在PLMS 發生過程中伴隨脂蛋白相關磷脂酶A2 和C 反應蛋白質水平顯著升高，而兩者均是動脈粥樣硬化的重要標志物[27]。

5.周期性睡眠腿動和高血壓

如前所述，PLMS 發生過程中，自主神經紊亂，心率和血壓頻繁波動，夜間血壓反常升高，增加心臟后負荷。兒童和成人頻繁發生的PLMS 均與血壓升高有關[28-30]。在一項涉及314 例兒童的橫斷面研究中，患有PLMS 的兒童夜間收縮壓和舒張壓均顯著升高[28]。對8 例RLS 患者實施的睡眠監測發現，原發性PLMS 相較于呼吸相關的肢體運動明顯升高心率和血壓，其中以PLMS 伴覺醒的患者心率和血壓變化最顯著，而模擬的肢體運動并不顯著導致生命體征變化[29]。PLMS 相關覺醒所導致的血壓升高亦被Pennestri 教授的研究所證實[30]。由于老年人人群常已合并多重心血管疾病危險因素，PLMS 所致的血壓的波動需要關注，PLMS 將增加其罹患心血管疾病風險。

多巴胺激動劑能減輕RLS 患者臨床癥狀和PLMS 頻率，但是否能提高睡眠效率尚待研究確定。普拉克索(多巴胺受體激動劑)是RLS 和PLMD 最常用的治療藥物，研究證實它們可減輕PLMS 患者相關的心率和血壓升高，改善減壓反射功能，增加HRV[31-32]。遺憾的是，這些數據尚不能確定既然多巴胺受體激動劑減輕PLMS 及其相關心率和血壓波動，是否必然帶來心血管系統的長期受益；需要更多的隨機對照研究確定藥物可能的益處和潛在不良反應。

6.周期性睡眠腿動和心房顫動

PLMS 是房顫發生的獨立相關因素[1]；二者的相關性尤其見于合并結構性心臟病(心肌梗死、心力衰竭)的患者[33]。我們對15 414 例患者研究發現，PLMI ≥30 次/h 的患者房顫發生率顯著高于 PLMI＜15 次/h 的對照人群(P＜0.001)；但在多元模型中，這種差異僅見于合并輕度OSA 的患者[1]。分析其原因可能是由于中重度OSA 掩蓋了PLMS 及其所帶來的致心律失常風險。

PLMS 導致心房顫動的機制尚未完全明確。如前所述，PLMS 引起交感神經激活，迷走神經受抑制，而自主神經紊亂是心房顫動發生的重要危險因素[34]。同時，PLMS 患者夜間血壓波動，出現“反勺”現象，增加心臟負荷，可能導致左心增大，后者是心房顫動發生的最重要解剖學基礎[35]。而老年人心臟結構重構和電重構發生率較高，因此PLMS 對此人群影響更大[36]。

此外，PLMD 患者因覺醒和睡眠片段化，導致睡眠質量差，睡眠所帶來的心臟保護能力下降。但是，與OSA 患者多發生于快速動眼睡眠期的呼吸事件和覺醒不同，PLMD 患者多出現非快速動眼睡眠期的覺醒。因此，若患者同時合并PLMS 與OSA，則心律失常發生風險大幅增加。

7.展望

大量研究已證實OSA 與心血管疾病的發生和不良預后存在密切關系[37]；PLMS 相較于OSA 是一種被低估的睡眠紊亂。考慮PLMS 可能引起生活質量下降，以及對于PLMS相關的睡眠障礙的診斷時常延誤，我們應為相關患者進行個體化的潛在風險評估，以提高診斷率和治療率，改善長期預后。危重癥醫學工作人員應關注PLMS 相關的心血管疾病并發癥，并進行有關PLMS 患者的睡眠模式、睡眠異常行為、睡眠質量和日間嗜睡情況等方面的評估和干預，反映基礎疾病康復狀況，指導疾病治療，并減輕PLMS 可能的心血管損害。

目前研究證實PLMS 與心力衰竭、冠心病、高血壓和心房顫動等心血管疾病發生有高度相關性，并可能是不良預后的重要預測因子。盡管多巴胺受體激動劑可能降低PLMS和RLS 患者的心率和血壓，但是治療PLMS 本身能夠給心血管疾病的發生和預后帶來多少益處尚不得而知。更多的前瞻性隨機對照研究將能夠幫助我們深入了解PLMS 與心血管疾病的關系，甚至為分析正壓通氣治療不能改善部分心血管疾病預后的原因提供新的思路。針對PLMS 的個體化診療能反映心血管疾病患者基礎疾病狀況、評估預后，并可能降低長期心血管疾病風險，是臨床工作中不可或缺的一部分。