糖尿病前期與動脈粥樣硬化性心血管疾病的相關性研究進展

楊杰 周玉杰 馬越 王德廣

根據2017年國際糖尿病聯盟發布的數據[1]，目前全球約有4.25 億糖尿病患者，每11 例成年人中有1 例糖尿病患者，我國成年糖尿病(20～79 歲)患病人數達到1.14 億，仍是全球糖尿病患病人數最多的國家，并且糖耐量減低(IGT)的患者數高達4 860 萬。數項研究表明，50 歲以上糖尿病人群冠心病患病率約為12%～31.7%[2-3]，中老年糖尿病人群每年約有0.3%死于心血管疾病[1]，美國每年在糖尿病上的財政支出高達3 480 億，其中1/4 的醫療花費用于心血管并發癥[4]，由此可見糖尿病合并心血管疾病給社會帶來了巨大的負擔。近年來，多項研究表明，糖尿病前期患者較血糖水平正常的人群心血管疾病發生率明顯增高。但目前有多種實驗室指標用以診斷糖尿病前期，2017年國際糖尿病指南將糖尿病前期定義為 FBG 為 5.6 ～6.9 mmol/L(IFG)之間，或OGTT 試驗餐后2 h 血糖為7.8～11.1 mmol/L(IGT)之間，或HbA1c 為5.7%～6.4%之間。本文旨在討論以哪些指標診斷的糖尿病前期與動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發生相關。

1.糖代謝異常加速動脈硬化機制

胰島素抵抗在糖尿病或糖尿病前期即已存在，胰島素抵抗與損傷的胰島素信號傳導，高胰島素血癥和高血糖的存在共同加速了動脈粥樣硬化的發展[5-6]，此外，急性高血糖可以減弱內皮功能并降低一氧化氮的生物利用度[7]，同時增加白細胞粘附[8]，血管平滑肌細胞在經歷高血糖的情況下，表型從靜止，收縮狀態轉變為活化的，增殖的，遷移的，去分化的狀態[9]，無疑會加速動脈粥樣硬化的進展。胰島素缺乏可導致IRS-1 /Akt 途徑下調導致基態鈣離子水平上調[10]，從而導致與正常人相比，糖尿病患者的血小板具有更強的反應性及聚集能力[11]。此外，糖尿病通常與血脂異常及高血壓等疾病并存，60%～70%的2 型糖尿病患者患有血脂異常[12]，即使LDL-C 濃度沒有明顯增加，LDL-C 顆粒在糖尿病患者中也更具致動脈粥樣硬化性[13]。不僅如此，患有糖尿病的個體更可能患有鈣化的動脈粥樣硬化病變，多數發生在更加進展的，復雜的動脈粥樣硬化病變中[14]。

綜上可以看出，糖尿病或糖尿病前期患者多數合并存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、血脂異常、肥胖及血管鈣化等，這些因素既可以導致動脈粥樣硬化的發生，也可加速其發展，包括穩定斑塊進展為不穩定斑塊或斑塊破裂導致血栓形成從而導致冠狀動脈或腦血管不良事件的發生。

2.糖尿病前期與動脈粥樣硬化性心血管疾病

大量流行病學資料支持高血糖與心血管風險增加之間的關聯。有強有力的證據表明，隨著血糖水平的增加，ASCVD 的風險顯著增加[15-20]。

目前已有多個研究[21-27]證明了以OGTT 試驗診斷的糖尿病前期對心血管不良事件的預測性較好，IGT 可增加全因死亡、冠心病及心肌梗死風險。兩個前瞻性隊列研究[21]顯示：與血糖水平正常的患者相比，IGT 的患者死亡風險增高了35%(P＜0.01)。在排除了HbA1c 及 FBG 水平的影響后，發現IGT 是全因死亡的獨立預測因素，且相關性強于HbA1c及FBG。一項納入5 個大規模前瞻性隊列研究的薈萃分析[22]證明了 IGT 是心血管死亡(OR=1.17，95%CI：1.05 ～1.30，P＜0.005)及非致死性心肌梗死(OR=1.22，95%CI：1.09～1.37，P＜0.025)的預測因素，且相關性強于FBG 水平。在一項對10 個歐洲前瞻性隊列研究的分析中[23]，多因素回歸分析表明：與餐后2 h 血糖正常組相比，IGT 患者的全因死亡風險比為1.73(95%CI：1.45～2.06)，心血管疾病為1.40(95%CI：1.02 ～ 1.92)，冠心病為 1.56 (95%CI：1.03 ～2.36)，卒中為 1.29(95%CI：0.66～2.54)，但與 FBG 正常組相比，IFG 患者的相應風險比分別為 1.21(95%CI：1.01 ～1.44)，1.20(95%CI：0.88 ～ 1.64)，1.09(95%CI：0.71 ～1.67)和 1.64(95%CI：0.88～3.07)。綜上可見，IGT 為心血管不良事件的預測因素，且相關性強于IFG 甚至HbA1c，但在臨床工作中，部分冠心病患者住院周期短，而標準的OGTT試驗較為繁瑣，可能部分影響了其用于預測糖冠心病患者心血管不良預后的評估價值。

除OGTT 試驗外，HbA1c 水平也是糖尿病前期患者心血管事件的強有力預測因素。ARIC 研究[28]于美國四個社區納入11 092 例中年非糖尿病受試者，中位隨訪時間約14年，研究結果提示：當HbA1c＞5.5%時，HbA1c 為冠心病(HR=1.38，95%CI：1.22 ～ 1.56，P＜0.001) 和卒中(HR=1.55，95%CI：1.28～1.88，P＜0.001)發病的危險因素。此外，當HbA1c＞5.0%時，隨著HbA1c 的升高，受試者全因死亡風險明顯增加，在調整了HbA1c 水平后，基線 FBG 水平與冠心病、卒中、全因死亡等均無相關性。Jorik 等[29]發表的一篇研究連續納入4 176 例于新西蘭兩個中心行冠狀動脈介入治療的ST 段抬高型心肌梗死的非糖尿病患者，中位隨訪3.3年，結果顯示HbA1c(HR=1.2 每四分位間距，P＜0.01)與長期病死率相關，在調整了HbA1c 水平后，IFG 與長期病死率并不相關。2017年發表的一篇薈萃研究[30]納入了20 項研究共22 428 例非糖尿病的冠心病患者，分析顯示高HbA1c 水平與高病死率(OR=1.76，95%CI：1.44 ～2.16，P＜0.001)，及心肌梗死發生率(OR=1.69，95%CI：1.07～2.67，P＜0.026)相關。綜合上述研究可以看出，在非糖尿病患者中，HbA1c 與全因死亡、冠心病、心肌梗死及卒中等相關，HbA1c 反映2～3個月的平均葡萄糖水平，包括血糖的餐后峰值，并且具有低的個體變異性，特別是在沒有糖尿病的人群中。這些特征可能有助于支持HbA1c 對心血管事件的風險評估的有效性。

而IFG 對心血管不良事件的預測價值卻存在爭議。數項研究[24，27，31-34]支持 FBG 水平是心血管不良事件的預測因素，一項大規模前瞻性隊列研究[33]納入了237 468 例亞太地區非糖尿病患者，中位隨訪5年，結果提示FBG 每升高1 mmol/L，卒中發生率升高 21%，95%CI：18～24；缺血性心臟病發生率升高 23%，95%CI：19 ～27。AusDiab 研究[24]納入澳大利亞42 個城市11 247 例受試者，對每1 例受試者均行OGTT 試驗，并收集FBG 及其余基線數據，中位隨訪5.2年，在調整了年齡、性別及其他傳統心血管危險因素后，IFG(HR=2.5，95%CI：1.2～ 5.1)是心血管死亡的預測因素。但是數項研究表明與IGT 及HbA1c 相比，IFG 并非心血管事件的預測因素。Koichi 等[35]發表的一項研究連續納入了190 例急性心肌梗死的非糖尿病患者，并全部行OGTT 試驗并測量FBG，根據結果將患者分為四類：IGT、糖耐量正常(NGT)、IFG、FBG 正常(NFG)，中位隨訪5年，主要終點為心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中的復合終點，多因素回歸分析顯示 IGT(HR=2.65 95%CI：1.37 ～ 5.15，P＜0.004)而不是IFG(HR=1.83 95%CI：0.86～3.87，P=0.09)為心血管不良事件的預測因素。DECODE 研究[23]也證實了IFG 與心血管疾病、冠心病、卒中等均無相關性，此外FBG 的納入并未增加IGT 對心血管事件的預測價值(P＞0.1)。綜合上述研究我們可以得出，目前IFG 是否為心血管不良事件的預測因素還沒有統一的結論，部分研究否定了其預測價值，且提示其相關性顯著弱于IGT 或HbA1c。

3.結論

綜上所述，糖尿病或糖尿病前期患者多合并存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血壓、血脂異常、肥胖等，無疑會加速心血管疾病的發生和發展。以OGTT 試驗或HbA1c 診斷的糖尿病前期患者與糖代謝正常的患者相比，其心血管不良事件顯著增加。但IFG 是否為心血管事件的預測因素卻存在爭議，原因可能為難以保證所有的FBG 值均在患者空腹至少10 h 以后測量，可能會受到進食的影響。此外，FBG 的變異性較大且易受應激的影響，而HbA1c 及OGTT 實驗對血糖水平的評估則相對穩定。在臨床工作中，冠心病患者住院期間，多無行OGTT 檢測的條件，而患者出院后多數未再就診于內分泌科行進一步檢查，所以如何利用HbA1c 及FBG 來更好地預測糖尿病前期患者的心血管不良事件可能是未來需要進一步研究的方向。