金屬元素與糖尿病關系的研究進展▲

何明杰 吳標良

(右江民族醫學院附屬醫院內分泌科，廣西百色市 533000，電子郵箱：372807234@ qq.com)

【提要】 環境中的金屬元素可影響人體細胞的代謝和功能，甚至可誘發一些疾病。研究發現部分金屬元素可影響體內葡萄糖和脂肪代謝，導致胰島素抵抗，與糖尿病發病密切相關。本文就銅、鐵、鋅、鋁與糖尿病的關系進行綜述。

糖尿病是遺傳和環境等因素共同作用而引起的慢性非傳染性疾病，具有高致死率和高致殘率的特點，嚴重威脅人類健康。金屬元素是人體不可或缺的必要營養物質，其參與人體細胞代謝和生理生化過程。有研究發現，部分金屬離子失調可影響體內葡萄糖和脂肪代謝，導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發病機制之一。因此，某些金屬元素與糖尿病的發病密切相關[1-2]。本文就常見的金屬元素銅、鐵、鋅、鋁與糖尿病的關系進行綜述，為預防及早期發現糖尿病提供參考。

1 銅與糖尿病的關系

銅是人體必需的微量元素，是人體內蛋白質和酶的重要組成部分，在機體的代謝過程中具有重要作用。人體銅代謝失衡時，可導致內分泌、血液、神經系統疾病的發生。有研究發現，糖尿病患者血清中的銅離子濃度高于非糖尿病患者，血清銅離子濃度與胰島素抵抗成正相關[3]。還有研究發現，頭發中銅離子濃度與胰島素抵抗呈正相關[4]。以上研究結果提示銅可促進胰島素抵抗的發生。此外，血銅水平高是代謝綜合征和糖尿病并發癥發生的影響因素[5]；銅還是一種強氧化劑，是催化電子轉移理想的輔酶因子[6]。銅可以參與活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的 Fenton樣反應，過多的活性氧可引起氧化應激，損傷人體細胞，而氧化應激在胰島素抵抗過程中也扮演重要角色[7]。線粒體是產生三磷酸腺苷的中心，具有消耗能量和清除ROS的作用。過多的ROS及能量底物可導致線粒體功能障礙，從而間接影響脂質及葡萄糖代謝，進而引起胰島素抵抗[8]。銅在人體以銅離子和銅結合蛋白形式存在，銅螯合劑可與銅離子結合形成無活性的化合物。動物實驗發現[9]，糖尿病小鼠血清中的銅離子和活性氧水平均高于非糖尿病小鼠，使用銅螯合劑治療可降低血清銅離子及ROS水平，減輕胰島素抵抗，說明銅離子具有促進胰島素抵抗和糖尿病發生的作用，銅螯合劑可能成為治療糖尿病的新藥物。

2 鐵與糖尿病的關系

鐵是人體維持正常生命活動不可或缺的金屬元素，其參與血紅蛋白合成、氧氣運輸、呼吸運動、能量代謝等。鐵失調是導致肥胖相關性代謝性疾病(如2型糖尿病)的一個潛在因素。有研究表明，鐵過載發生在胰島素抵抗之前，降低血清鐵水平可以增加胰島素敏感性[10]。目前，關于鐵導致糖尿病發生的機制主要有誘發炎癥反應和促進氧化應激兩種假說。當機體鐵過載，可引起氧化劑和抗氧化劑失衡，誘導氧化應激[11]，產生大量的ROS，其中過氧化最主要的產物丙二醛可造成人體胰腺組織特別是胰島B細胞損傷[12-13]，而胰腺組織壞死或胰島B細胞凋亡都可導致胰島素分泌減少，進而導致血糖升高。此外，鐵過載還可激活細胞核因子,同時促使腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)釋放增加[14]，而TNF-α通過激活多個炎癥通路誘發胰島B細胞凋亡，導致胰島素分泌下降。其次，炎癥反應可導致胰島素信號轉導通路中斷，引起胰島素敏感性下降[15]，繼而出現糖代謝紊亂。血清鐵蛋白在能量代謝紊亂中起關鍵作用，高水平的血清鐵蛋白可能通過影響脂質代謝異常來影響糖代謝[16]，鐵蛋白水平升高會使促炎細胞因子誘發炎癥反應。臨床研究表明，血清鐵蛋白水平與絕經后婦女的胰島素抵抗和代謝綜合征呈正相關[17]。鐵調素是鐵代謝和脂質運載蛋白2的主要調節器，肥胖人群的鐵調素基因表達水平顯著升高，而肥胖常常伴隨鐵過載，這也是肥胖導致胰島素抵抗和代謝綜合征的原因之一[18]。研究顯示，采用去鐵酮治療可降低糖尿病心肌病大鼠的血清鐵、血清鐵蛋白、丙二醛、血糖水平和胰島素抵抗指數，升高超氧化物歧化酶水平，說明去鐵治療有利于降低血糖，減輕胰島素抵抗[19]，進而降低糖尿病發生風險。

3 鋅與糖尿病的關系

鋅原子是胰島素分子中的重要組成部分，參與維持胰島素的穩定性和生物效應。鋅可在胰腺α和β細胞中檢測到，其對于胰島β細胞中胰島素的合成、儲存和分泌起關鍵作用，能夠增加胰島素信號通路的活性，當鋅缺乏時可導致胰島素分泌減少[20]。此外，鋅缺乏還會增加糖尿病的發病風險，其原因是胰島素在合成過程中需形成含鋅六聚體，而缺鋅將導致胰島素合成受限，胰島素敏感性降低[21]。有研究顯示，青春期前兒童的血清鋅水平與胰島素抵抗相關，血清鋅濃度下降的兒童胰島素抵抗發生率為96%[22]。且有研究顯示，血清鋅水平與空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白水平及胰島素抵抗指數呈負相關，表明鋅可促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性，在維持血糖穩定中發揮積極作用[23]。鋅還能抑制胰高血糖素的分泌，雖然其具體機制尚不明確，但補鋅可以改善2型糖尿病患者的血糖控制情況[24]，但并不能增加糖尿病患者的胰島素分泌。有研究認為，鋅主要通過抗氧化應激、抑制炎癥因子及抗凋亡的作用降低血糖[25]。細胞內的鋅是由鋅轉運蛋白嚴格調控，金屬硫蛋白調節鋅的吸收、儲存和分布[26]。研究發現，鋅濃度高于100 μmol/L時具有抑制炎癥反應及抗凋亡的作用[27]，增加鋅的攝入可升高金屬硫蛋白水平，后者在介導抗凋亡等方面發揮重要作用[28]。有學者認為，高鋅攝入降低血糖的原因可能與高鋅減少了鋅轉運蛋白的變異有關[29]。鋅的轉運蛋白參與維持哺乳動物細胞中鋅的穩態，與人類及哺乳動物的胰島素抵抗和2型糖尿病的發生風險密切相關[30]。因此，鋅在血糖控制方面發揮重要作用，缺鋅可導致糖代謝紊亂，高鋅攝入可能可以減少糖代謝紊亂和糖尿病的發生風險。

4 鋁與糖尿病的關系

鋁作為常見的金屬元素，廣泛存在于環境中。其可通過呼吸、口服、皮膚接觸等多種方式進入機體，并在肝腎、血液、大腦及骨骼等沉積，長期大量攝入可造成多種組織、器官損傷。人體內的鋁主要來源于水、食物、空氣、鋁制劑等，高含量的鋁對人體肝腎、骨骼、免疫系統及神經內分泌系統均有影響[31]。越來越多的研究發現過多的鋁攝入與人體血糖升高相關。閻飛[32]調查發現，長期鋁作業工人的血糖高于正常人群。本課題組前期研究亦發現，鋁工業基地居民的血糖水平與血清鋁含量呈正相關，表明長期高鋁暴露可導致糖代謝紊亂[33]。何明杰等[34]前期研究發現，鋁暴露組大鼠血糖水平較對照組升高、胰島素分泌指數較對照組下降，提示鋁暴露對大鼠血糖及胰島細胞功能均有影響。

鋁引起糖代謝紊亂的機制較為復雜，目前未能完全闡明。鋁進入機體后導致體內的炎癥因子(白細胞介素6、TNF-α等)通過與胰島素抵抗相關的炎癥通路誘導胰島素抵抗可能是其機制之一[35]。有研究發現，長期高鋁暴露人群血清中白細胞介素6、C反應蛋白等炎癥因子水平顯著升高，并伴隨有胰島素抵抗[36]，說明高鋁可通過炎癥反應引起胰島素抵抗及糖代謝紊亂。鋁是強氧化劑，氧化應激在鋁致糖尿病代謝紊亂方面起到關鍵作用。血清胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)是維持血糖穩定的重要因子，低IGF-1水平與糖尿病的發生緊密相關。有研究發現，健康大鼠注射硫酸鋁后，肝臟IGF-1水平明顯下降，使用抗氧化劑維生素E干預能提高IGF-1的水平[37]，說明鋁可通過氧化應激降低IGF-1水平，進而導致血糖升高。

綜上所述，炎癥反應和氧化應激可能是鋁引起糖代謝紊亂的主要機制，炎癥因子可通過激活多個炎癥通路誘發胰島B細胞凋亡，而氧化應激可降低胰島B細胞的基因表達，進而誘導細胞死亡[38]。

5 小 結

銅、鐵、鋁能通過增強炎癥反應及氧化應激導致葡萄糖代謝紊亂，長期攝入銅、鐵、鋁或暴露在高含量的上述金屬環境中可能誘發糖尿病，避免長期接觸和減少體內金屬元素的沉積是預防糖尿病的重要措施。而鋅作為糖尿病的保護元素，高鋅攝入可降低血糖，預防糖尿病，缺鋅會增加糖尿病發生風險。這些金屬元素在環境中廣泛存在，深入研究各種金屬元素對糖代謝紊亂的影響，有利于糖尿病的防治工作。