兒童難治性肺炎支原體肺炎的臨床特點

劉海鵬 劉小微 朱 峰

(1 徐州醫科大學附屬徐州兒童醫院急診科，江蘇省徐州市 221000，電子郵箱：lhp85123@sina.com；2 江蘇省徐州市傳染病醫院婦產科，徐州市 221000)

肺炎支原體是兒童社區獲得性肺炎的重要病原體之一，占10%～40%[1]。學齡期兒童是支原體肺炎的高發人群，而流行病學表明，肺炎支原體肺炎的發病年齡有逐年下降的趨勢[2]，且難治肺炎性支原體肺炎(refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP)發病率逐年上升[3]。本文回顧性分析89例支原體肺炎患兒的臨床資料，總結RMPP的臨床表現和實驗室檢查特點，為早期判斷RMPP的病情、減少并發癥和提高治療效果提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇徐州醫科大學附屬徐州市兒童醫院急診科2016年3月至2018年10月收治的92例支原體肺炎患兒作為研究對象。納入標準：符合《褚福堂實用兒科學(第7版)》[4]中有關支原體肺炎的診斷標準。排除標準：(1)治療不規范和病歷資料不完整者；(2)支氣管哮喘、肺結核、川崎病、肺膿腫、傳染性單核細胞增多癥、先天性心臟病等患者。其中，39例RMPP (RMPP組)中，男性22例、女性17例，年齡2～16歲；53例普通支原體肺炎(普通組)中，男性33例、女性20例，年齡3～14歲。

1.2 RMPP診斷標準 支原體肺炎經大環內酯類抗菌藥物正規治療7 d及以上，臨床征象加重、仍持續發熱或肺部影像學加重者診斷為RMPP。

1.3 治療方法 所有入組患兒的治療方案參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童社區獲得性肺炎管理指南(試行)(上)》[5]和《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》[6]。

1.4 資料收集 (1)一般資料，包括年齡、性別、發病至入院時間和住院時間。(2)臨床表現，包括肺炎相關表現及肺外并發癥。(3)入院時的實驗室檢查及肺部CT影像學檢查結果，其中實驗室檢查指標包括中性粒細胞計數、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細胞計數、血沉、降鈣素原和白細胞介素(interleukin,IL)-6、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase,isoenzymes MB,CK-MB)、ALT和羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate dehydrogenase,HBDH)等炎癥指標和血生化指標，以及CD3、CD4等10種免疫學指標。

1.5 統計學分析 使用 SPSS 18.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗，非正態分布的資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗；計數資料以例數或百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒的一般資料比較 兩組患兒的年齡、性別差異均無統計學意義(均P>0.05)，而RMPP組發病至入院時間和住院時間均長于普通組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較

2.2 兩組患兒的臨床表現比較 RMPP組患兒熱程和咳嗽持續時間長于普通組，且入院時存在扁桃體腫大和肺部啰音的患兒比例高于普通組(均P<0.05)，見表2。兩組均無血液系統、神經系統、關節肌肉方面的并發癥發生，RMPP組合并皮膚系統、心血管系統并發癥的患兒比例高于普通組(均P<0.05)，見表3。

表2 兩組患兒的肺炎相關表現比較

注：*為采用確切概率法進行比較。

表3 兩組患兒的肺外并發癥發生情況比較[n(%)]

注：*為采用確切概率法進行比較。

2.3 兩組實驗室檢查結果比較 RMPP組患兒中性粒細胞計數、CRP、降鈣素原、IL-6、LDH、HBDH水平均高于普通組(均P<0.05)，見表4。RMPP組的CD4水平、CD4/CD8比值均低于普通組，而CD8、IgA、IgG和IgM水平均高于普通組(均P<0.05)，見表5。

表4 兩組患兒炎癥指標及血生化指標比較

組別nIL-6(x±s,ng/L)LDH[M(P25,P75),U/L]ALT[M(P25,P75),U/L]CK-MB[M(P25,P75),ng/mL]HBDH[M(P25,P75),U/L]RMPP組3912.72±1.14543(126,987)18(9,45)12(8,24)258(89,361)普通組538.21±1.33366(98,1023)16(11,38)14(11,26)137(62,278) t(u)值-15.0573.1420.672-0.7722.872P值<0.001<0.0010.2520.2140.001

表5 兩組免疫學指標比較

組別nIgE(x±s,g/L)IgG(x±s,g/L)IgM(x±s,g/L)C3(x±s,g/L)C4(x±s,g/L)RMPP組3984.24±15.2211.99±2.451.89±0.551.87±0.290.39±0.16普通組5382.19±21.287.79±2.681.25±0.471.72±0.440.43±0.19 t(u)值0.5397.7006.0032.325-1.066P值0.590<0.001<0.0010.7430.290

2.4 兩組患兒肺部CT影像學表現比較 RMPP組肺部磨玻璃狀病變和血管增粗發生率高于普通組(均P<0.05)，兩組均無支氣管狹窄發生。見表6。

表6 兩組患兒肺部影像學表現比較[n(%)]

注：*為采用確切概率法進行比較。

3 討 論

肺炎支原體是一種細胞壁缺陷的病原體，通過P1黏附蛋白與氣道上皮細胞黏附受體相結合，影響纖毛運動和吞噬細胞的吞噬功能，損傷呼吸道[7]。支原體肺炎是影響兒童呼吸道健康的主要間質性肺炎，每3～7年出現一次大范圍流行[8]，亞洲國家是支原體肺炎的重災區[8-10]。大部分兒童支原體肺炎的治療效果良好，部分有自愈傾向，但是仍會出現RMPP和大環內酯類耐藥。RMPP病程較長，病情較重，治療困難，因此其治療成為兒科臨床的巨大挑戰，早期識別和治療是改善RMPP患兒臨床預后的關鍵。

有學者報告，由于多種肺外器官和系統的參與，約25%的支原體肺炎病例臨床表現復雜化[11]。在本研究中，RMPP患兒出現多個肺外系統的損傷表現，對機體的皮膚系統、黏膜系統、心血管系統和泌尿系統影響較為明顯，其中心血管系統的并發癥最為常見，包括心內膜炎及心包炎、血管炎，臨床表現為胸悶、頭暈、心悸、面色蒼白、出冷汗等；而RMPP組心血管系統并發癥發生率高于普通組，且心肌酶HBDH水平高于普通組(均P<0.05)，這提示與普通支原體肺炎比較，RMPP更易累及心血管系統，且損傷更為嚴重。此外，與普通組比較，RMPP組患兒的熱程、咳嗽持續時間均較長，入院時存在扁桃體腫大和肺部啰音的患兒比例更高(均P<0.05)，這提示RMPP的臨床表現重于普通支原體肺炎，而持續的高熱表明RMPP患兒機體出現持續的免疫應答反應。此外，RMPP組患兒發病至入院時間較長，而這可耽誤治療，進一步影響病情。RMPP的發病機制較為復雜，目前仍不明確。RMPP的損傷機制有直接損傷和免疫損傷，直接損傷對機體的影響遠小于免疫損傷。RMPP對免疫系統的影響包括體液免疫損傷、細胞免疫損傷、炎性損傷、抗原免疫損傷、免疫逃避和免疫抑制等[12]。肺炎支原體抗原與人體多器官的相關蛋白具有高度同源性，因此在肺炎支原體感染過程中，特別是RMPP病程中，淋巴細胞、心肌細胞、紅細胞和腦細胞中會形成自身抗體和抗原抗體免疫復合物，造成多系統免疫損傷[13]。 機體在感染肺炎支原體后，大量炎性因子(包括腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10)被釋放并參與清除支原體[14-16]，在這個過程中會造成機體免疫功能的損害，進一步加劇T淋巴細胞亞群比例的失調。本研究結果還顯示，RMPP組的CD4水平、CD4/CD8比值低于普通組(均P<0.05)，這提示與普通肺炎支原體患兒相比，RMPP患兒的CD8 細胞毒性T淋巴細胞功能相對活躍，而CD4 輔助性T淋巴細胞功能的抑制更為明顯。同時，RMPP組患兒IgG和IgM水平高于普通組(P<0.05)。其原因可能與免疫系統的抗感染機制有關：機體在肺炎支原體的刺激下，機體免疫細胞與補體系統被激活，從而誘導IgM和IgG產生，阻止肺炎支原體的侵入性損傷、中和內毒素和緩解病理損傷[17-18]，而RMPP因病情較長，機體適應性免疫被激活，B細胞分泌免疫球蛋白增高。但本研究未觀察到兩組間補體存在明顯差異，這可能與樣本量較少、積極治療等因素有關。此外，免疫損傷會導致多系統功能障礙，引發全身炎癥反應。本研究中，RMPP組的中性粒細胞計數、CRP、降鈣素原和IL-6水平均高于普通組(均P<0.05)，提示RMPP患兒機體的炎癥反應更為強烈。肺炎支原體感染可導致血清中IL-8等炎性介質水平顯著升高，中性粒細胞定位于炎癥部位，釋放活性物質，造成組織損傷[19]，而炎癥反應與病情嚴重程度有關，因此RMPP患兒表現出更為明顯的炎癥反應。RMPP組患兒LDH高于普通組(均P<0.05)，而LDH是多器官功能損傷的敏感指標，也是臨床上應用激素治療的重要參考指標，這也進一步說明RMPP全身炎癥反應較重，系統損傷風險較高。

支原體肺炎的影像學表現差異很大，常累及肺上、下葉，以實變和支氣管血管束增厚為主要表現，約半數患兒會出現雙肺受累[20]。有86%的支原體肺炎病例的胸部影像學征象是肺實變，有超過50%累及肺下葉和出現結節性陰影，而恢復期CT表現以小葉狀結節為主[21]。本研究結果顯示，RMPP組患兒CT主要表現為斑片狀陰影、血管增粗和胸腔積液，部分患兒還存在馬賽克征和磨玻璃狀陰影等間質性肺炎的典型影像學表現，與其他研究[22]結果相似；且RMPP組患兒肺部磨玻璃狀病變、血管增粗發生率均高于普通組(均P<0.05)，表明RMPP患兒的肺部CT表現較對照組更為嚴重。

總之，與普通支原體肺炎比較，兒童RMPP的肺部及肺外臨床表現較重，間質性肺炎的影像學表現、機體的炎癥反應及免疫損傷更為嚴重。過度炎癥反應與異常免疫反應、肺內外并發癥以及免疫損傷是RMPP病情進展的可能原因，免疫系統或可成為其干預和治療的潛在靶點。