三維適形放射治療與調強放射治療聯合同步化療治療局部晚期宮頸癌患者的臨床療效和安全性比較

朱錦賢 郭 毅 鄒元梅

(廣西梧州市紅十字會醫院腫瘤放療科，梧州市 543002，電子郵箱：vouw9450@sina.com)

宮頸癌是常見的女性生殖系統腫瘤，近年來我國宮頸癌的發病率明顯升高，早期宮頸癌的臨床表現多不典型，大多數患者確診時多已失去手術指征[1]。局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是宮頸癌最常見的臨床類型，同步放化療治療能夠有效地控制病情進展，減少復發和遠處轉移風險，提高患者的生存率和生活質量。隨著影像學、計算機治療計劃系統和直線加速器技術的發展，輔助放療在LACC患者中得到廣泛應用，但治療后多數患者出現較為明顯的急慢性放射反應，這嚴重制約了治療進程。體外適形放療為宮頸癌的主要放射治療手段，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)和調強放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)是目前比較常用的體外適形放療技術，均能夠在保證療效的同時降低周圍器官的受照射劑量[2]，但關于兩者的臨床療效、急慢性放射反應和生存情況仍存在爭議。本研究對比3D-CRT與IMRT聯合同步化療治療LACC患者的臨床療效和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月至2015年1月我院收治的LACC患者為研究對象。納入標準；(1)符合宮頸癌診斷[3]，國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)臨床分期[3]為ⅡA～ⅢB期；(3)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分≤2分。排除標準：(1)年齡70歲，或<18歲；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并其他系統腫瘤或嚴重疾病；(4)對本研究所有藥物過敏。共納入82例患者，按隨機數字表法分為3D-CRT組和IMRT組，每組41例，兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理學委員會審議通過，并與患者和(或)其家屬簽訂知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 模擬定位：患者于定位前1 h排空膀胱，服用含有20 mL泛影葡胺注射液(廣州先靈藥業，國藥準字：H20090278；規格76%：20 mL)1 000 mL水，然后憋尿，使用Sensation Open CT模擬定位機(西門子公司)進行增強CT掃描，層厚5 mm，掃描上緣為第10胸椎，掃描下緣為股骨上端。放療醫師根據國際輻射單位與測量委員會推薦的標準[4]，對CT掃描圖像進行逐層勾畫宮頸癌的臨床靶區，并將臨床靶區外放1 cm作為計劃靶區。危及器官的勾畫范圍包括小腸、結直腸、充盈狀態的膀胱、股骨頭以及骨盆。

1.2.2 放療計劃：放療計劃均使用Eclipse治療計劃系統(美國Varian公司)進行制訂。(1)3D-CRT組：采用3D-CRT方案，即在常規適形放療的兩入射角(0°和180°)的基礎上增加90°和270°入射角度，對盆腔前后及左右對穿照射，照射野包括整個計劃靶區。(2)IMRT組：采用IMRT方案，使用入射角為0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°和320°的9野布野方式，使用系統自帶IMRT優化算法，照射區域由臨床靶區向計劃靶區分別按腹向10 mm背向5 mm均勻外放。

1.2.3 照射實施:均使用23EX直線加速器(美國Varian公司)進行照射，X線強度6 MV，處方劑量均為45 Gy，常規分割劑量1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，共3周。

1.2.4 同步化療方案：兩組均采用紫杉醇聯合卡鉑化療。每周期第1天給予紫杉醇注射液(江蘇揚子江醫藥經營有限公司，國藥準字：H20053001)，每次135～200 mg/m2,用生理鹽水稀釋后靜脈滴注，滴注時間大于3 h；卡鉑注射液(美國百時美施貴寶制藥公司，國藥準字：H20110231)，每次400 mg/m2，用生理鹽水稀釋后靜脈滴注，3周為1個周期，共3個周期。

1.3 評價指標 比較兩組患者的療效、總生存期、無進展生存時間(progression-free survival，PFS)、急慢性放射反應發生情況。(1)療效：在治療周期結束后8周進行療效評定，評價標準采用實體瘤的療效評價標準[5]。完全緩解，原有病灶在動脈期的增強顯影完全消失；部分緩解，原有病灶直徑較治療前減小≥30%性；病情穩定，原有病灶直徑較治療前減小<30%或未增加或增加≤20%；病情進展，病灶直徑增大20%或出現新的病灶。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(完全緩解+部分緩解+病情穩定)例數/總例數×100%。(2)總生存期：從開始治療至全因死亡或隨訪截止的時間。(3)PFS：是指從入組至發生任何事件的時間，包括全因死亡、疾病進展、改換化療方案、改為化療、加用其他治療、發生致死性或不能耐受的副作用等事件。(4)放射反應：根據常見不良反應事件術語評定標準[6]進行評估，主要分析0～Ⅲ級毒副反應發生情況。

1.4 隨訪 通過電話、微信和門診檢查進行隨訪。治療期間，每2周門診復查，完成治療后的第1年，每2個月門診復查1次，以后每3個月1次，共2年。隨訪截止時間2018年6月。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件和GraphPad Prism 7.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗；計數資料采用例數或百分率(%)表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計算風險比(hazard ratio，HR)及其95%置信區間和P值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效對比 兩組患者的臨床療效、ORR和DCR比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比[n(%)]

2.2 兩組患者總生存期的對比 兩組均未達到中位生存時間，3D-CRT組、IMRT組的3年死亡率分別為31.71%(13/41)和29.27%(12/41)，兩組患者死亡風險差異無統計學意義(HR=0.906，95%CI：0.414，1.984；P=0.805)，見圖1。

圖1 兩組患者的總生存曲線

2.3 兩組患者PFS對比 3D-CRT組、IMRT組患者的中位PFS分別為28(9～36)個月、33(15～36)個月，兩組的疾病進展風險差異無統計學意義(HR=0.826,95%CI：0.457，1.492；P=0.520)，見圖2。

圖2 兩組患者的PFS曲線

2.4 兩組患者急性放射反應發生情況對比 兩組患者的急性放射反應分級比較差異有統計學意義(z=2.079，P=0.033)。3D-CRT組共15例(36.59%)患者出現Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級急性放射反應，IMRT組共7例(17.07%)患者Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級急性放射反應，3D-CRT組的急性放射反應發生率高于IMRT組(χ2=3.976，P=0.046)，3D-CRT組Ⅲ級毒副反應發生率為9.76%，高于IMRT組的2.44%(χ2=0.852，P=0.356)。見表3。

表3 兩組患者急性放射反應發生率對比[n(%)]

2.5 兩組患者慢性放射反應發生對比 兩組間慢性放射反應分級比較，差異有統計學意義(z=2.420，P=0.016)。3D-CRT組中20例(48.78%)患者出現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級慢性放射反應，IMRT組中10例(24.39%)患者出現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級慢性放射反應，3D-CRT組的慢性放射反應發生率高于IMRT組(χ2=4.201，P=0.040)，3D-CRT組Ⅲ級放射反應發生率為17.07%，高于IMRT組的4.88%(χ2=1.997，P=0.158)。見表4。

表4 兩組患者慢性放射反應發生對比[n(%)]

3 討 論

放療是宮頸癌患者的主要治療方式之一，對于LACC患者尤為重要。目前，隨著LACC的研究重點由廣義的ⅠB2～ⅣA宮頸癌期到狹義的ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌的轉變，以及相關治療研究的深入，全身化療聯合外照射或局部照射放療方案獲得較好的效果[7]。與單純手術切除相比，同步放化療是根治性治療LACC更常用的標準方案，可更好地降低患者疾病進展的風險，且患者總體生存的獲益更大[8]。然而，化療藥物和放療均可以引起多種嚴重不良反應，嚴重地影響患者正常治療和生活質量。通過技術手段提高放射治療的“精準性”，降低其對正常組織的放射損傷，是目前放射治療的主要方向[9]。

作為較早應用于臨床的放療技術，適形放療技術可以通過調節照射X線的形態以減少對周圍組織的照射劑量，且隨著計算機技術、影像學技術的不斷發展進步，3D-CRT技術可以通過在CT薄層掃描和MRI圖像指導下進行精細勾畫，進一步降低放射損傷。但3D-CRT除了對照射區域內進行普遍和等強度照射外，還可對照射區域外的正常組織有較為明顯的放射[10]。與3D-CRT的技術原理不同，IMRT通過使用多個放射源發出與腫瘤靶點形狀、大小相似的射線光束，減少在高劑量射線下病灶周圍正常組織的暴露體積和照射劑量，從而減少患者的治療相關不良反應[11]。

目前，紫杉醇聯合卡鉑是治療復發或轉移性宮頸癌最常用的一線方案之一。與順鉑等第一代鉑類化療藥物相比，卡鉑的腎毒性等毒副反應發生率較低，具有較好的耐受性。本研究比較不同放療方案聯合紫杉醇與卡鉑同步化療治療LACC的臨床效果，結果顯示，治療后3D-CRT組與IMRT組患者的臨床療效、ORR、DCR差異均無統計學意義(均P>0.05)，這提示，IMRT方案的近期治療效果與3D-CRT方案相當。本研究對兩組患者進了為期24個月的隨訪，結果顯示，兩組患者PFS和總生存期差異無統計學意義(均P>0.05)，這與夏怡等[12]、Liu等[13]的研究結果相似。有研究顯示，IMRT、3D-CRT對臨床靶區的照射劑量和照射體積無差異，表明IMRT能夠保證對臨床靶區的足量、有效的照射治療[14-16]。因此，IMRT輔助治療LACC可獲得與3D-CRT相似的遠期療效。

急慢性放射反應嚴重影響LACC患者的治療和生活質量。宮頸位于盆腔下部，與周圍組織毗鄰關系密切，且由于小腸、結直腸、膀胱和輸尿管等對射線具有較高的敏感性，放射治療對周圍組織的損傷較為常見，改進LACC的放療技術尤為迫切。本研究結果顯示，IMRT組患者的急慢性放射反應發生率均低于3D-CRT組(P<0.05)，提示IMRT具有較好的安全性。這可能是因為IMRT可以根據腫瘤的形態、大小設計治療方案，通過多個放射源調整劑量對各射野照射，保證治療靶區高劑量照射，同時最大限度地降低了對周圍正常組織的受量[17]，在提高目標區劑量覆蓋率的同時，縮小危及器官的體積，從而降低毒副反應發生率。

綜上所述，3D-CRT和IMRT聯合紫杉醇與卡鉑方案治療LACC患者近遠期臨床療效相似，但IMRT急慢性放射反應少于且輕于3D-CRT。